Regulation of the Vascular Barrier during Hypoxia: Role of the 5`-Ectonucleotidase (CD73)

• Applicant: Professor Dr. Peter Rosenberger, since 9/2007
• Subject Area: Anaesthesiology
• Term: from 2004 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5443262

• Final Report Year: 2009

Final Report Abstract

Eine Vielzahl von pathologischen Situationen ist durch einen akuten Mangel von Sauerstoff (Hypoxia) characterisiert. Hypoxia führt in diesen Faellen zu entzuendlichen Veraenderungen von Organen, und zu einer Organdysfunktion. Hier sind wir der Hypothese nachgegangen, dass die extrazellulaere Biosynthese des Signalmolekuels Adenosine, sowie die Adenosin-Signaluebertragung eine antiinflammatorische und protektive Rolle waehrend Hypoxia zukommt. Im Extrazellularraum wird Adenosine durch die Phosphohydrolyse von Vorgaenger-Molekuelen (ATP, ADP und AMP) gebildet. Die Schrittmacherreaktion wird durch das Enzym 5'-Ectonucleotidase (CD73) katalisiert. In einer Serie von Experimenten haben wir die Rolle von CD73 und der damit verbundenen extrazellulaeren Generation von Adenosin hinsichtlich der vaskulaeren Barrierefunktion unter Hypoxie untersucht. In einer Kombination von genetischen und pharmakologischen Studien gelang es uns zu demonstrieren, dass CD73 eine zentrale Rolle zur Aufrechterhaltung der Barrierefunktion unter hypoxischen Bedingungen zukommt. Wir sind dann in einem 2. Schritt dazu uebergegangen, die Relevanz von CD73 in ischaemischen Krankheitsbildern zu testen. Wir fanden, dass CD73 bei Myokardischaemie, renaler, hepatischer oder intesfinaler Ischaemie eine zentrale Rolle zukommt. Darueber hinaus haben wir anschliessend diese Befunde in akutem Lungenversagen - einem zusaetzlichen Krankheitsbild an der Grenze zwischen Hypoxia und Inflammation - untersucht. Auch hier fanden wir eine protektive Rolle durch die extrazel lulaere Adeno sinproduktion via CD73. Anschliessend sind wir die Frage angegangen, durch welchen der 4 bekannten Adenosinrezeptoren die Adenosin-abhaengige Protektion vermittelt wird und fanden eine zentrale Rolle der Adenosinsignaluebertragung durch den A2B Rezeptor. Abschliessend fanden wir heraus, dass die A2B Signaluebertragung auch durch zusaetzliche Signalwege verstaerkt werden kann. In diesem Zusammenhang stellte sich heraus, dass dem neuronalen Signaluebertragungsmolekuel Netrin-l eine zentrale Bedeutung zukommt, die Hypoxie-induzierte Entzuendungsreaktion zu verringem. Pressemitteilungen: http://www.uchsc.edu/anes/research/images/CHaIR%20Press/A2BAR%20in%20Acute%20Lung%20In iurv%20Nature%20Comment%202009.pdf http://idw-online.de/pages/de/news 199087 http://www.cudenver.edu/Who%20Am%201/Network/Tell/Summer09/Pages/safersurgeries.aspx http://idw-online.de/pages/de/newsl99087

Publications

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