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Molekulare Funktion von Hepatitis B X-Interacting Protein sowie seine Bedeutung als antiapoptotisches Protein

Subject Area Hematology, Oncology
Term from 2005 to 2009
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5444118
 
Final Report Year 2009

Final Report Abstract

Apoptose bezeichnet einen physiologischen Steuervorgang, der es einem Organismus erlaubt, bei Zellen mit irreparablen Schäden einen programmierten Zelltod einzuleiten. Bei malignen Tumorzellen ist dieser Ablauf defekt, was eine Ursache für die Tumorgenese darstellen und auch deren Resistenz gegenüber zelltod-induzierender Chemotherapie bewirken kann. Zu den zentralen Regulatoren der Apoptose zählt das Apoptose-hemmende Protein Survivin, ein Mitglied der Proteinfamilie der IAPs (Inhibitoren der Apoptose). Survivin nimmt innerhalb der IAP-Familie eine besondere Rolle ein, weil kein anderes IAP sich derart differentiell exprimiert in Tumorgewebe darstellt bei fehlender Expression in reifen, gesundem Gewebe. Zielsetzung des Projektes war es, Regulatoren der IAPs und insbesondere von Survivin zu charakterisieren, die für die antiapoptotische Wirkung der IAPs wichtig sind und die die Rolle der IAPs als Resistenzfaktoren bei der Tumortherapie mitbestimmen. Hier wurde zunächst als Kandidaten eines solchen möglicherweise Resistenz-vermittelten Regulators die Bedeutung HBXIPs als Interaktionspartner von Survivin untersucht. Nach Verlagerung des Schwerpunktes des Projektes haben wir uns mit der transkriptionellen Regulation von survivin beschäftigt. Wir konnten eine Bindung von Egr-1 an den survivin-Promoter in vitro und in intakten Zellen nachweisen. Egr-1 wirkte dabei als hemmender Transkriptionsfaktor für den proximalen survivin-Promoter und ist möglicherweise mitverantwortlich dafür, dass survivin in malignen Zellen, aber nicht in gesunden ausdifferenzierten Geweben, exprimiert wird. Durch seinen hemmenden Einfluss auf survivin bewirkt Egr-1 weiterhin eine Sensibilisierung von Tumorzellen gegenüber einer TRAIL-induzierten Apoptose.

Publications

  • (2008) Transcriptional regulation of human survivin by early growth response (Egr)-1 transcription factor. Int J Cancer
    Wagner M, Schmelz K, Dörken B, Tamm I.
 
 

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