Eczema vaccinatum, die häufigste schwergradige Pocken-Impfkomplikation: Etablierung und Charakterisierung eines Mausmodells

• Applicant: Dr. Eva-Jasmin Freyschmidt
• Subject Area: Virology
• Term: from 2005 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5444662

• Final Report Year: 2008

Final Report Abstract

Atopische Dermatitis (AD) ist eine genetisch bedingte Hautkrankheit, die durch eine chronischen Entzündung der Haut mit Abnormalitäten der systemischen Immunantwort gekennzeichnet ist. Eczema vaccinatum (EV) ist eine schwergradige Impfkomplikation, die bei AD-Patienten auftritt, die mit der Pockenvakzine (Vacciniavirus (VV)) geimpft wurden. Das Ziel des Projekts war, ein Mausmodell für Eczema vaccinatum zu etablieren, um die Auswirkungen der Hautentzündung, wie sie bei AD-Patienten auftreten, auf eine VV-Infektion zu untersuchen. Dafür wurden RelB-/- Mäuse, FoxP3- Mäuse und Balb/c Mäuse, die epikutan mit Ovalbumin (OVA) sensibilisiert wurden, um eine allergische Hautreaktion zu induzieren, als AD-Mausmodelle verwendet. VV-Infektionen, die über die entzündete Haut dieser Mäuse erfolgten, resultierten in einer dysfunktionalen Immunantwort. Unter anderem generierten weder RelB-/- noch FoxP3- Mäuse im Gegensatz zu Wildtyp Mäusen VV-spezifischen CD8 + T-Zellen, wenn sie kutan infiziert wurden, wohl aber wenn die Infektion intraperitoneal erfolgte (RelB-/- Mäuse). Nach einer kutanen VV- Infektion von Balb/c Mäuse, die epikutan mit OVA sensibilisiert worden waren, kam es unter anderem zu keiner Induzierung einer antiviralen Interferon-α Expression. Ergebnisse eines noch andauernden Teilprojekts mit CCR4-/- FoxP3- Knochenmark-Chimären weisen daraufhin, dass die Präsenz von regulatorischen T-Zellen in der Haut ebenfalls einen großen Einfluss auf die Induzierung einer effektiven Immunantwort nach einer kutanen VV-Infektion hat. Die hier etablierten EV-Mausmodelle zeigten, dass eine gesunde, nicht entzündete Haut bei der Induzierung einer schützenden Immunität gegen eine kutane VV-Infektion eine entscheidende Rolle spielt. Es soll zukünftig untersucht werden inwieweit die Generierung einer Immunantwort zum Beispiel durch die Verimpfung eines Vaccniavirus, das Interleukin-1-α koexprimiert, manipuliert werden und somit Eczema vaccinatum verhindert werden kann. Ebenso soll getestet werden wie sich eine Vorimpfung mit MVA (ein minder pathogenes Vacciniavirus) und eine Therapie mit VV-spezifischen Immunglobulinen (VIG) auf die Entstehung von Eczema vaccinatum in den verwendeten Mausmodellen auswirken. Mit den Grundlagen, die durch dieses Projekt geschaffen wurden und den Erkenntnissen, die aus den Folgeprojekten erworben werden, können Strategien zur Pockenimpfung entwickelt werden, die Eczema vaccinatum bei Patienten, die unter atopischer Dermatitis leiden, verhindern. Die Arbeiten dieses Projekts wurden im Mai 2006 vom Children’s Hospital Boston mit dem Children’s Hospital Boston Research Day Award honoriert.

Publications

• Eczema-prone RelB-/- and FoxP3- mice display defective immune responses and impaired viral clearance following vaccinia infection. Journal of Immunology Volume 176 supplement to April 1, 2006, The American Association of Immunologists, Annual Meeting May 12-16, 2006. Boston
  Freyschmidt EJ, Mathias C, Laouar A, Narasimhaswamy M, Weih F, Chatila T and Oettgen HC
  
• Enhanced immune response to vaccinia virus scarification in K14/ IL-1a transgenic mice. J. Invest Dermatol. 2006; 126, S121
  Tian T, Liu L, Freyschmidt EJ, Kupper KS, Fuhlbrigge RC
  
• Establishing a Murine Model of Eczema Vaccinatum. Journal of Immunology Volume 176 supplement to April 1, 2006, The American Association of Immunologists, Annual Meeting May 12-16, 2006. Boston
  Scott JE, Freyschmidt EJ, Elkahl A, Laouar A, Narasimhaswamy M, Oettgen HC and Geha RS
  
• A Murine Model of Eczema Vaccinatum. American Academy of Allergy Asthma and Immunology annual meeting, Feb. 23.-27. 2007, San Diego
  Elkahl A, Scott J, MacArthur DH, He R, Howell MD, Freyschmidt EJ, Oettgen HC, Leung DYM and Geha RS
  
• Impaired immune response to vaccinia virus inoculated at the site of cutaneous allergic inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2007 Dec;120(6):1382-8
  Scott JE, ElKhal A, Freyschmidt EJ, MacArthur DH, McDonald D, Howell MD, Leung DY, Laouar A, Manjunath N, Bianchi T, Boes M, Oettgen HC, Geha RS
  
• Skin inflammation in RelB(-/-) mice leads to defective immunity and impaired clearance of vaccinia virus. J Allergy Clin Immunol. 2007 Mar;119(3):671-9.
  Freyschmidt EJ, Mathias CB, MacArthur DH, Laouar A, Narasimhaswamy M, Weih F, Oettgen HC
  
• Eczema-prone CCR4–/– FoxP3– bone marrow chimeras display defective immune responses following skin infection with vaccinia. The FASEB Journal. 2008;22:lb490
  Freyschmidt EJ, Mathias C, Caplan B, Laouar A, Swamy NM, Campbell J, Wurbel MA, Chatila T and Oettgen HC
  
• Immune response to vaccinia virus scarification is modulated in mice that overexpress IL- 1a in the epidermis. J. Invest Dermatol. 2008; 128, S192
  Tian T, Liu L, Freyschmidt EJ, Kupper KS, Fuhlbrigge RC
  
• Overexpression of IL-1a in Skin Differentially Modulates the Immune Response to Scarification with Vaccinia Virus. J Invest. Immunol. 2008 Jul 10 [Epub ahead of print]
  Tian T, Luzheng L, Freyschmidt EJ, Murphy GF, Kupper TS , Fuhlbrigge RC