An integrative approach for the diagnosis, characterization and prevention of autosomal recessive congenital ichthyosis in the Middle East
Final Report Abstract
Autosomal rezessive kongenitale Ichthyose (ARCI) ist eine genetisch bedingte Hauterkrankung, die durch eine generalisierte Schuppung der Haut und ein variables Erythem charakterisiert ist. ARCI zeigt ausgeprägte klinische und genetische Heterogenität. Heute sind Mutationen bei ARCI in acht Genen bekannt, zu Beginn des Projekts waren es vier. Die Inzidenz der ARCI ist im Nahen Osten wegen der großen Zahl konsanguiner Ehen deutlich höher als in Mitteleuropa und den USA. Zur Charakterisierung der ARCI im Nahen Osten wurden Patienten in Haifa und Bethlehem systematisch erfasst, Familienanamnesen erhoben und Blut- und Hautproben gesammelt. In diesem Projekt konnten wir eine Strategie für ein kostengünstiges und schnelles diagnostisches Untersuchungsverfahren unter Berücksichtigung der Konsanguinität entwickeln, bei dem zunächst mit Hilfe eines Mikrosatelliten-Panels chromosomale Kandidatenregionen auf Homozygotie untersucht werden. Nur in solchen Regionen, in denen der Patient/die Patienten aus einer konsanguinen Familie Homozygotie zeigen, werden die bekannten Kandidatengene direkt sequenziert. In sechzehn von neunzehn Familien aus verschiedenen Populationen in Israel konnten wir auf diesem Weg Mutationen in einem der Gene TGM1, ALOX12B, ALOXE3, NIPAL4, CYP4F22 und ABCA12 identifizieren. Auch unter dem Gesichtspunkt der aktuellen Hochdurchsatz-Methoden ist diese Strategie für den Einsatz in Regionen mit einem großen Anteil von Verwandtschaftsbeziehungen ein günstiger Ansatz, der auch in kleineren diagnostischen Zentren schnell umgesetzt werden kann. Die Verteilung der Mutationen zeigte zudem, dass hier zunächst das regionale Mutationsspektrum bestimmt werden muss, wenn eine Auswahl von Hotspot-Mutationen oder besonders häufig betroffenen Genen getroffen werden soll. Das Verfahren ermöglicht es zudem, eine zügige Auswahl von Familien zu treffen, die in einem genomweiten Verfahren zur Suche nach unbekannten Mutationen weiter analysiert werden sollen. Auf diese Weise konnten wir Mutationen in verschiedenen Genen erstmals identifizieren. Diese wurden dann auch pathophysiologisch charakterisiert. Da von den Betroffenen auch Hautproben asserviert wurden, konnten Invitro-Modelle mit primären Fibroblasten und Keratinozyten der Patienten generiert werden, mit deren Hilfe wir die Proliferation und Differenzierung der Keratinozyten, die Zelladhäsion und die Funktion der epidermalen Barriere vergleichend charakterisieren konnten. Diese Arbeiten sind von Bedeutung auch für das weiter gehende Verständnis der Entwicklung der Epidermis und der Pathophysiologie der Verhornungsstörungen.
Publications
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Homozygosity mapping as a screening tool for the molecular diagnosis of hereditary skin diseases in consanguineous populations. J Am Acad Dermatol 55:393-401 (2006)
Mizrachi-Koren M, Shemer S, Morgan M, Indelman M, Khamaysi Z, Petronius D, Bitterman-Deutsch O, Hennies HC, Bergman R, Sprecher E
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Molecular analysis of 250 patients with autosomal recessive congenital ichthyosis: Evidence for mutation hotspots in ALOXE3 and allelic heterogeneity in ALOX12B. J Invest Dermatol 129:1421-1428 (2009)
Eckl KM, de Juanes S, Kurtenbach J, Nätebus M, Lugassy J, Oji V, Traupe H, Preil ML, Martínez F, Smolle J, Harel A, Krieg P, Sprecher E, Hennies HC
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Full-thickness human skin models for congenital ichthyosis and related keratinisation disorders. J Invest Dermatol 131:1938-1342 (2011)
Eckl KM, Alef T, Torres S, Hennies HC
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Mutations in cystatin A underlie autosomal recessive exfoliative ichthyosis and reveal a role for this protease inhibitor in cell-cell adhesion. Am J Hum Genet 89:564-571 (2011)
Blaydon DC, Nitoiu D, Eckl KM, Cabral R, Bland P, Hausser I, van Heel D, Rajpopat S, Fischer J, Oji V, Zvulunov A, Traupe H, Hennies HC, Kelsell DP
