Berücksichtigung von fehlenden Werten in der Fallzahlkalkulation und Rekalkulation in klinischen Studien (COMIVA)

• Antragstellerin: Dr. Marietta Kirchner
• Fachliche Zuordnung: Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 544670723

Die Bestimmung der geeigneten Fallzahl zur Erreichung einer hohen Wahrscheinlichkeit einen klinisch relevanten Behandlungseffekt zu detektieren, ist ein entscheidender Punkt in der Planung einer klinischen Studie. Die Wahl einer zu kleinen oder auch zu großen Fallzahl ist aus ethischer, wissenschaftlicher und ökonomischer Sicht kritikwürdig. Ein häufiges Problem ist das Auftreten fehlender Werte, so dass wichtige Daten der Zielkriterien für die statistische Analyse nicht vorhanden sind. Fehlende Werte können zu einem Verlust in der statistischen Power führen, weil die Fallzahl des Datensatzes, welcher für die statistische Analyse verwendet wird, reduziert ist. Daher ist es wichtig, dass die Möglichkeit von fehlenden Werten schon in der Planungsphase der klinischen Studie berücksichtigt wird. Häufig wird das Problem von fehlenden Werten in der Fallzahlplanung damit gelöst, dass die Fallzahl aufgebläht wird, um den Anteil der zu erwartenden Drop-outs auszugleichen. Jedoch werden, gemäß dem intention-to-treat Prinzip, alle eingeschlossenen Patienten in der statistischen Analyse berücksichtigt. Fehlende Werte werden für die Analyse ersetzt, so dass alle Patienten in die Analyse eingehen können. Daher entspricht es nicht der gängigen Praxis, wenn Patienten mit fehlenden Werten als nicht-existent betrachtet werden für die Fallzahlplanung. In dem vorliegenden Projekt werden die folgenden Ziele verfolgt. Als erstes wird die aktuelle Praxis zur Berücksichtigung von fehlenden Werten in der Fallzahlplanung systematisch evaluiert. Zudem wird die Literatur systematisch nach verfügbaren Methoden für die Fallzahlplanung in Studien, welche Imputationsmethoden in der statistischen Analyse benutzen, durchsucht. Als nächstes wird der potentielle Nutzen von Imputationsmethoden im Hinblick auf eine Erhöhung der statistischen Power (bzw. Reduktion der benötigten Fallzahl) erfasst, um Empfehlungen abzuleiten, die über das gängige Aufblähen der benötigten Fallzahl hinaus gehen. Dies wird zunächst für klinische Studien mit einem fixen Design (d.h. ohne Interimanalyse) betrachtet und dann erweitert auf Studiendesigns mit interner Pilotstudie. Das interne Pilotstudiendesign erlaubt die initial festgelegte Fallzahl, die auf unsicherem Vorwissen basiert, im Studienverlauf basierend auf den bis dahin vorliegenden Informationen zu adjustieren. Abschließend werden die in diesem Projekt entwickelten Methoden in einem validierten, offen zugänglichen Sofwarepaket implementiert, um die Benutzung zu vereinfachen und zu fördern. Zusammenfassend trägt das vorliegende Projekt dazu bei, die Fallzahlplanung in Studien, welche Imputationsmethoden in der primären Analyse zur Ersetzung von fehlenden Werten benutzen, zu verbessern mit der Erwartung, dass dadurch die benötigte Fallzahl reduziert werden kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen