Umprogrammierung maligner Tumorzellen in makrophagenartige antigen-präsentierende Zellen zur Tumorvakzinierung

• Antragsteller: Dr. Sebastian Koschade
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 544781037

Tumorvakzinierungsstrategien zielen darauf ab, eine spezifische Immunantwort des patienteneigenen Immunsystems gegen Tumor-Antigene zu erzeugen. Akute lymphatische Leukämie (ALL)-Zellen lassen sich mittels lentiviraler Expression myeloischer Transkriptionsfaktoren (C/EBPα, PU.1) direkt in terminal differenzierte makrophagenartige antigen-präsentierende Zellen (APC) umprogrammieren, ohne sie vorher in ein pluripotentes Zellstadium zu überführen. Die umprogrammierten ALL-Zellen besitzen Phagozytose-Aktivität, präsentieren Tumor-Antigene, exprimieren kostimulatorische Signale und können eine Leukämie-eradizierende Immunantwort induzieren. Es ist allerdings nicht systematisch bekannt, welche Tumorarten dieser Umprogrammierung zugänglich sind. Ebenfalls unbekannt sind die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sowie determinierende Einflussfaktoren. Es soll deshalb zunächst das Spektrum an umprogrammierbaren Tumorzellen untersucht werden und mittels genetischer Barcodes zur Identifizierung einzelner Klone sowie verschiedener Genexpressionsanalysen auf RNA- und Proteinebene festgestellt werden, welche tumorzellintrinsischen Determinanten die Umprogrammierung beeinflussen. Parallel soll eine therapeutisch anwendbare in vivo-Umprogrammierung von ALL, akuter myeloischer Leukämie (AML), diffus-großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) sowie Adenokarzinom der Lunge (NSCLC) etabliert werden. Hierfür soll anstelle lentiviraler Expression die transiente lokale und systemische Applikation von C/EBPα und PU.1 mittels in vitro-transkribierter, basen-modifizierte mRNA entwickelt und getestet werden. In einem weiteren Teil des Projekts soll untersucht werden, wie sich die Umprogrammierungseffizienz durch spezifische Modifikationen von C/EBPα und PU.1 oder zusätzliche genetische Elemente steigern lässt und wie sich die Effektivität der Immunantwort durch ausgewählte, makrophagen-wirksame Kombinationsbehandlungsansätze verbessern lässt. Mit diesem Projekt möchten wir die grundlegenden Determinanten der Umprogrammierung maligner Zellen zu immunogenen makrophagenartigen APC aufdecken und die in vivo-Umprogrammierung mittels mRNA für C/EBPα und PU.1 als neue therapeutische Tumorvakzinierungsstrategie etablieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ravindra Majeti