Einfluß von Zellzyklusregulation und Telomerbiologie auf die funktionelle Aktivität zirkulierender endothelialer Progenitorzellen
Final Report Abstract
Im wesentlichen haben sich zwei Forschungsrichtungen aus den Ergebnissen entwickelt: 1) In den "sogenannten" EPCs/CEPs wurde festgestellt, dass AMP-Kinase wichtig für deren Funktion bei der Reendothelialiserung im Mausmodell ist. AMPK konnte durch den Zusatz von Koffein aktiviert werden. Patienten mit koronarer Herzerkrankung zeigten eine Verbesserung der CEP Funktion durch den Genuss von Koffein . 2) Die Flow-FISH Methode wurde erweitert zur Multicolor Flow-FISH Methode, so dass die Telomerlänge in 12 verschiedenen Subpopulationen von Leukozyten parallel bestimmt werden konnte. Zunächst wurden alterabhängige Verkürzungsfraktionen in den Zellgruppen bestimmt. Dabei stellte sich heraus dass die Telomerlänge in myeloischen Zellen sich langsamer verkürzt als in lymphatischen. Erstaunlicherweise ist die Verkürzungsfraktion innerhalb der myeloischen Zellpopulationen identisch, ebenso trifft dies für die lymphatischen Zellen zu. Bei den Patienten zeigte sich, dass die Verkürzung der Telomerlänge bei koronarer Herzerkrankung um 500 Basenpaare in Leukozyten sich in nahezu alle Zellpopulationen manifestiert, u.a. Monozyten, Granulozyten, B-Lymphozyten sowie CD T-Helfer Zellen. Diese Synchronizität suggeriert sehr stark, dass sich die mehrfach publizierte Verkürzung der Telomerlänge bei KHK nicht in einem Effekt durch oxidativen Stress begründet sonder genetisch veranlagt ist. Andernfalls wären unterschiedliche Verkürzungslängen in verschiedenen Populationen zu erwarten gewesen. Das erhöhte kardiovaskuläre Risiko für Individuen mit kürzerer Telomerlänge muss demnach pathophysiologisch anders begründet sein. Abschließend fiel als einzige Ausnahme die übermäßige Telomerverkürzung (1000 statt 500 Basenpaare, p<0.01) in CD8 zytotoxischen T-Zellen ins Auge. Diese begründete sich durch die Verkürzung in diesen Zellen ausschließlich bei Cytomegalievirus-seropositiven Patienten, nicht aber seropositiven altersentsprechenden gesunden Kontrollen. Weiterhin fand sich eine starke Korrelation zwischen linksventrikulärer Pumpfunktion und Telomerverkürzung in den CD8 Lymphzyten, welche erstmals einen Zusammenhang zwischen der Alterung des Immunsystems und koronarer Herzerkrankung suggeriert.
Publications
- Caffeine Enhances Endothelial Repair by an AMPK-Dependent Mechanism. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:1967-1974
Spyridopoulos I, Fichtlscherer S, Popp R, Toennes SW, Fisslthaler B, Trepels T, Zernecke A, Liehn EA, Weber C, Zeiher AM, Dimmeler S, Haendeler J
- Telomere gap between granulocytes and lymphocytes is a determinant for hematopoetic progenitor cell impairment in patients with previous myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:968-974
Spyridopoulos I, Erben Y, Brummendorf TH, Haendeler J, Dietz K, Seeger F, Kissel CK, Martin H, Hoffmann J, Assmus B, Zeiher AM, Dimmeler S
- Telomere length-heterogeneity among myeloid cells is a predictor for chronological ageing. Exp Gerontol. 2009;44:363-366
Hoffmann J, Erben Y, Zeiher AM, Dimmeler S, Spyridopoulos I
