Investigation of the function of zinc in the cellular signal transduction of monocytes
Final Report Abstract
Es war wahrscheinlich, dass nicht nur ein zweiwertiges Metallkation (Ca2+) als Second Messenger von Säugerzellen verwendet würde, wenn es mindestens noch ein weiteres essentielles Spurenelement (Zn2+) gibt, das über das gleiche Potential verfügt. Daher war die grundlegende Hypothese, die in dem beantragten Projekt „Investigation of the function of zinc in the cellular signal transduction of monocytes“ voranging, war dass Zinkionen, ähnlich wie Calcium, eine Funktion in der intrazellulären Signaltransduktion haben könnten. In vivo Beobachtungen bei Patienten und im Tiermodell, sowie Experimente in Zellkulturen hatten gezeigt, dass das Immunsystem, und insbesondere Monozyten stark durch Zink beeinflusst werden, so dass dieser Zelltyp als besonders geeignet für eine Untersuchung von Zinksignalen erschien. Zu Beginn des Projekts wurde zunächst die Detektion von Zinksignalen, also von Veränderungen der Konzentration freier Zn2+ Ionen innerhalb von Monozyten, etabliert. Durch die Verwendung von selektiven Fluoreszenzsonden konnten wir Zinksignale messen, die durch verschiedene Agenzien ausgelöst wurden. Es war dabei klar möglich, diese Zinksignale von Calciumsignalen abzugrenzen. Zusätzlich wurden sogar Zinksignale gefunden, die bislang irrtümlich für Calciumsignale gehalten worden waren, da viele für Ca2+ verwendete Fluoreszenzsonden nicht spezifisch genug sind, und daher auch Zinksignale wahrnehmen. Für diese Zinksignale haben wir eine Beteiligung in mehreren Signalwegen gefunden und molekulare Mechanismen identifiziert, über die Zink in die Signaltransduktion von Monozyten eingreift. Dazu gehören eine Regulation von Protein Tyrosin Phosphatasen, Zyklonukleotid-Phosphodiesterasen und Adenylatzyklasen. In Monozyten zeigte sich eine Funktion von Zinksignalen bei der Reaktion auf Pathogenbestandteile, aber auch in der Differenzierung von pro-myeloischen Vorläuferzellen zu reifen Monozyten. Gleichzeitig erwies sich das Signalsystem als hochspezifisch, da andere Funktionen, wie die Reaktion auf Interleukin-1, oder Vorgänge wie Phagozytose und oxidativer Burts komplett unabhängig von freiem Zink waren. Weiterhin gaben die Ergebnisse Anregungen, auch in anderen Zelltypen nach Zinksignalen zu suchen, was inzwischen vom Antragsteller und anderen Arbeitsgruppen mit Erfolg weiter betrieben wird. Zusammenfassend bleibt zu sagen, dass es in dem Projekt gelungen ist, eine Funktion von Zinkionen als intrazelluläres Signal in Monozyten nachzuweisen. Dabei konnten die Signale selbst, durch sie kontrollierte zelluläre Funktionen, die einzelnen regulierten Signalwege, sowie einige auf molekularer Ebene direkt durch Zink regulierte Proteine in diesen Signalwegen wie beabsichtigt identifiziert werden.
Publications
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