Strukturelle und funktionale Basis der regulatorischen Rolle von MDL-Proteinen in pflanzlicher und humaner Immunität

• Antragsteller: Professor Dr. Jürgen Bernhagen; Professor Dr. Ralph Panstruga
• Fachliche Zuordnung: Organismische Interaktionen, chemische Ökologie und Mikrobiome pflanzlicher Systeme ; Biochemie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 544968819

Das Chemokin-ähnliche Zytokin macrophage migration inhibitory factor (MIF) ist ein wichtiger Krankheitsmarker und zentraler Vermittler von Entzündungs- und Immunerkrankungen beim Menschen. Trotz Fortschritten bei der Entdeckung von MIF-Rezeptorwegen sind translationale Anwendungen und ein umfassendes mechanistisches Verständnis der Pathobiologie von MIF unvollständig. Interessanterweise ist MIF ein hochkonserviertes Protein ist, das in allen Lebensbereichen einschließlich Pflanzen vorkommt. Die Aufklärung der strukturellen und funktionellen Eigenschaften von MIF-Proteinen aus Pflanzen könnte dazu beitragen, die Krankheitsmechanismen von MIF beim Menschen zu verstehen. MIF-Orthologe in Pflanzen sind jedoch bisher noch wenig erforscht. Im Rahmen unseres vorherigen Projekts X-KINGDOM-MIF, haben wir begonnen, immunbezogene Funktionen von MIF/D-DT-ähnlichen Proteinen (MDLs) aus der Modellpflanze A. thaliana zu charakterisieren und Struktur-Funktions-Spezifitäten zwischen menschlichem MIF und MDLs zu untersuchen. Neben einer ersten in planta-Analyse von MDL-Proteinen in Arabidopsis, einschließlich der Identifizierung potenzieller MDL-Interaktoren, haben wie die 3D-Struktur aller drei MDL-Proteine aufgeklärt und synergistische Wechselwirkungen zwischen MIF und MDLs bei der Aktivierung menschlicher Rezeptoren identifiziert. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen möchten wir nun die Mechanismen untersuchen, wie MDLs die Immunität modulieren, sowohl übergreifend an der Schnittstelle zum menschlichen Immunsystem als auch in Pflanzen selbst. Wir werden das mechanistische Zusammenspiel von MIF und MDL im Kontext der Säugerimmunität untersuchen, den Mechanismus und die strukturellen Determinanten des MIF/MDL-Synergismus an den MIF-Rezeptoren CXCR2 und CXCR4 aufklären und die Rolle des Synergismus in vivo definieren. Andererseits wollen wir die Rolle der MDL-Proteine in der Pflanzenimmunität untersuchen. Ein weiteres Ziel ist die Identifizierung der natürlichen enzymatischen Substrate der Tautomerasetasche mittels von ungezielter Schnappschuss-Metabolomik, sowohl für humanes MIF als auch für pflanzliche MDLs. Schließlich werden wir unsere Ergebnisse aus der Modellpflanze Arabidopsis auf MDLs aus essbaren Pflanzen wie Tomate ausweiten, um die Hypothese zu testen, dass MDLs aus Nahrungsmitteln mit MIF interagieren und die menschliche Immunität modulieren. Alle Ziele werden in hohem Maße von Expertise und Technologien beider Antragsteller profitieren, so dass sich die Fachkenntnisse in der Pflanzen- und Humanbiologie synergistisch ergänzen. In Summe sollen im Antrag wichtige Fragen der Mensch-Pflanzen-MIF Cross-kingdom-Beziehung aufgeklärt werden und die synergistischen Aktivitäten auf molekularer Ebene definiert werden, während gleichzeitig ihre Bedeutung in Physiologie und Pathophysiologie getestet wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen