Regulation von Thioredoxin in Endothelzellen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Judith Haendeler
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5450482

Das Thioredoxin-System besteht aus zwei Oxidoreduktasen, dem Thioredoxin-1 und der Thioredoxin-Reduktase. Thioredoxin-1 ist ein wichtiger Redoxregulator, der ubiquitär exprimiert ist. Thioredoxin-1 wirkt anti-oxidativ, anti-apoptotisch und promigratorisch. Für verschiedene Erkrankungen, u.a. Myokardinfarkt und Schlaganfall, konnte eine protektive Wirkung von Thioredoxin-1 nachgewiesen werden. Es zeigte sich, dass Thioredoxin-1 unter anti-apoptotischen Bedingungen aktiv in den Zellkern von Endothelzellen importiert wird und durch Bindung an Transkriptionsfaktoren deren DNA-Bindeaktivität reguliert. Eine besonders starke DNA-Bindeaktivität wurde für die Transkriptionsfaktoren Antioxidant Responsive Element (ARE) bindende Proteine, Aktivator Protein-1 (AP-1) und Aktivator-Protein-2 (AP-2) gefunden. Im folgenden Antrag soll für diese im Vorantrag identifizierten Transkriptionsfaktoren untersucht werden, wie und mit welchen Aminosäureresten in den Transkriptionsfaktoren Thioredoxin-1 direkt oder indirekt interagiert. Weiterhin soll nachgewiesen werden, welche Bedeutung diese Aktivierung der Transkriptionsfaktoren durch Thioredoxin-1 für apoptotische und migratorische Prozesse sowie Alterungsprozesse von Endothelzellen hat und ob die Transkriptionsfaktoren differentiell von Thioredoxin-1 in diesen verschiedenen Prozessen aktiviert werden. Schließlich soll untersucht werden, ob durch spezifische Manipulation der Interaktionspartner oder durch spezifische Aktivierung bzw. Inhibition der Transkriptionsfaktoren in die verschiedenen zellulären Prozesse selektiv eingegriffen werden kann. Weiterhin haben wir in der vorangegangenen Förderperiode nachgewiesen, dass Thioredoxin-1 einen differentiellen Einfluss auf die bekannte Hochregulation von Matrix-Metalloproteinase 1 (MMP-1), einen etablierten Marker von Hautalterungsprozessen, durch unterschiedliche Bestandteile des Sonnenlichtes, nämlich Ultraviolett A (UVA) und Ultraviolett B (UVB), hat. Denn nur die UVA - induzierte MMP-1 Expression konnte durch Inkubation mit Thioredoxin-1 inhibiert werden. Daher soll im zweiten Teil des Antrags identifiziert werden, in welche der bereits bekannten molekularen Mechanismen der Hochregulation von MMP-1 durch UVA und UVB Thioredoxin-1 inhibitorisch bzw. nicht inhibitorisch eingreifen kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen