Zur Erforschung von Stoffwechselanpassungen durch transkriptionelle Regulation im Zellkern mittels computergestützer Datenintegration

• Antragsteller: Professor Florian Buettner, Ph.D.; Dr. Dominik Lutter
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545363987

Die Genregulation treibt metabolische Reaktionen auf Umweltreize wie das Fasten an. Eine kritische Analyse des aktuellen Forschungsstandes unterstreicht die Dringlichkeit, die transkriptionellen Neuregulation unter metabolischem Stress in hoch sensiblen Organen wie der Leber zu verstehen. Der Metabolismus im Zellkern beeinflusst die Genexpression durch allosterische Interaktionen, Bereitstellung von Energie, Bausteinen und die epigenetischen Regulationen. Somit stellt der Zellkern samt seines Metabolismus ein kritisches, aber weitgehend unbekanntes Bindeglied dar. Ungeklärt ist dazu, wie die Signalgebung der Nährstofferkennung mit dem Zellkern für die transkriptionelle Regulation interagiert. Diese Wissenslücken sind teilweise auf Einschränkungen der vorhandenen computergestützten Werkzeuge zur Integration verschiedener omics Daten und der Vernachlässigung des Zellkernmetaboloms zurückzuführen. Insbesondere fehlt es aktuellen bioinformatischen Methoden an Spezifität, Kompartimentalisierung, versagen bei der Vorhersage der Dynamik von transkriptionellen Reaktionen unter komplexen physiologischen Bedingungen oder sind stark abhängig von a-priori Wissen. Das interdisziplinäre CoMeT-Projekt wird neue rechnerische Methoden entwickeln, um neue funktionelle Verbindungen zwischen dem Zellkernmetabolom und transkriptioneller Regulation in der Anpassung an das Fasten zu entschlüsseln. CoMeT erzeugt Synergien durch die Vereinigung von Expertisen dreier Partnern: der computergestützten Datenanalyse (Lutter), maschinellem Lernen und Datenintegration (Büttner) sowie Metabolismus und Zellbiologie und der transkriptionellen Regulation (Panasyuk). Durch systematische Exploration des Zellkernmetaboloms, das Verständnis von Interaktionen zwischen nukleärem vs. gesamtem Metabolom, sowie die Entwicklung von Algorithmen strebt CoMeT an, unser Verständnis der metabolischen Anpassung an das Fasten zu vertiefen. Folgende Schwerpunkte werden dabei verfolgt: Erstens wird CoMeT Methoden zur Vorhersage für den metabolischen Einfluss auf Genregulationen, induziert durch chronische Kalorienrestriktion, entwickeln, indem epigenetische Profile am Schnittpunkt von Zellkernmetabolismus und aktiver Transkription integriert. Zweitens werden wir, gestützt durch Vorarbeiten, mechanistische Studien in reproduzierbaren Zellmodellen durchführen, indem wir innovative molekulare Werkzeuge einsetzen, um die Rolle der nukleären Metabolisierung und der Nährstoffsensorik durch PI3K-3-Signalgebung bei der transkriptionellen Anpassung an das Fasten zu etablieren. Schließlich werden wir entwickelte rechnerische Modelle und neue Datensätze verwenden, um Vorhersagen zu geschlechtsspezifischen transkriptionellen Regulatoren in Reaktionen auf das Fasten in der Leber zu treffen. CoMeT unser Verständnis der Genregulation vorantreiben, indem neue Methoden und Algorithmen entwickelt und angewandt werden, welche für ein besseres Verständnis der metabolischen Regulation und Geundheit entscheidend sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartnerin: Professorin Ganna Panasyuk, Ph.D.