Dysregulierte, durch Leukozyten myeloiden Ursprungs getriebene Thrombopoese beim Triple-negativen Mammakarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Reichel
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545435037

Brustkrebs ist weltweit die bei Frauen am häufigsten auftretende bösartige Tumorerkrankung und stellt auch unabhängig vom Geschlecht eine der verbreitetsten onkologischen Krankheiten dar. Das Triple-negative Mammakarzinom (TNBC; keine Expression der therapeutisch angreifbaren Rezeptoren für Östrogen, Progesteron oder humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2) bildet dabei eine heterogene, hoch-aggressive Subgruppe von Tumoren, welche 10 - 20 % der Brustkrebs-Fälle zusammenfasst. Lange Zeit waren die Behandlungsmöglichkeiten des TNBC auf chirurgische, radiotherapeutische und Anthracyclin- und/oder Taxan-basierte Chemotherapeutika beschränkt. Neuartige zielgerichtete Therapiestrategien wie Inhibitoren des programmed cell death ligand-1 - programmed death protein-1 (PD-L1 - PD-1)-Immuncheckpoints brachten weitere Fortschritte bei der Behandlung dieser Tumore - wenngleich die Erfolgsraten dieser neuen Medikamente bei den Betroffenen sehr unterschiedlich sind. Kürzlich hat unsere Arbeitsgruppe gezeigt, dass hoch-reaktive Thrombozyten in der Tumormikrozirkulation des TNBC akkumulieren und dort Immunzellantworten des Körpers gegen den Tumor durch die Freisetzung von Immuncheckpoint-Molekülen wie PD-L1 fehlleiten (nicht veröffentlicht). Eigene vorläufige Daten zu diesem Antrag deuten darüber hinaus darauf hin, dass das Zytokin Thrombopoetin bei TNBC exzessive Interaktionen von neutrophilen Granulozyten und klassische Monozyten mit Megakaryozyten (MK) des Knochenmarks induziert, was in der Folge die vorzeitige Freisetzung von unreifen Thrombozyten in den Blutkreislauf stimuliert und dadurch die Tumorprogression unterstützt. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind bislang nicht geklärt. Die Ziele des vorliegenden Antrages sind daher mit Hilfe unterschiedlichster experimenteller Methoden und Techniken i) die Signale zu identifizieren, welche neutrophile Granulozyten und klassische Monozyten zu Knochenmarks-MK locken, ii) die Prozesse aufzudecken, welche die Bildung von jungen, retikulierten Thrombozyten durch diese Immunzellen vermitteln, und iii) die tumorigenen Eigenschaften dieser unreifen Blutplättchen zu charakterisieren. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden zu einem umfassenderen Verständnis des komplexen Zusammenspiels zwischen Immunsystem und Hämostase bei Krebs beitragen und könnten die Grundlage für die Entwicklung innovativer immuntherapeutischer Konzepte bei der Behandlung des TNBC bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen