Architektur von Aktinnetzwerken an der T-Zell-Synapse: Auswirkungen genetischer WDR1 und ACTB Varianten

• Antragstellerin: Dr. Marion Jasnin
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Biophysik ; Strukturbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545495544

Zytotoxische T-Zellen sind als ein wesentlicher Bestandteil des adaptiven Immunsystems sowohl für die Abtötung intrazellulärer Krankheitserreger als auch für die Beseitigung mutierter und Zellen von zentraler Bedeutung. Die Eigenschaft zytotoxischer T-Lymphozyten, infizierte oder maligne Zellen zu eliminieren, beruht auf ihrer Fähigkeit, über die sogenannte immunologische Synapse (IS) direkte, stabile Kontakte mit ihren Zielzellen herzustellen und diese systematisch durch Abgabe von Zytotoxinen abzutöten. Das Aktin-Zytoskelett unterstützt dabei die Bildung und Funktion der IS, insbesondere durch Regulation der Adhäsion an Zielzellen und die polarisierte Abgabe zytotoxischer Moleküle. Die Schlüsselrolle von Aktin in diesem Prozess wird durch die Schwere seltener genetischer Krankheiten, genannt immunologische Aktinopathien, verdeutlicht, die auf Modifikationen in Aktin-regulierenden Proteinen zurückzuführen sind. Deren klinische Symptomatik ist durch eine Immunschwäche gekennzeichnet, die zum Teil auf Funktionsstörungen der zytotoxischen T-Lymphozyten zurückzuführen ist. Trotz der im Zusammenhang mit immunbedingten Aktinopathien bereits gewonnenen Erkenntnisse ist die genaue Organisation und das Zusammenspiel der verschiedenen IS-regulatorischen Aktinfilament-Netzwerke nach wie vor nur unzureichend definiert, speziell in Patienten. Ein derartiges Verständnis ist jedoch nicht nur für die Entschlüsselung der Pathomechanismen immunbedingter Aktinopathien, sondern auch für die Charakterisierung der der Aktivierung und Funktion von T-Lymphozyten zugrunde liegenden Mechanismen unerlässlich. Das Projekt ACTIS ist darauf angelegt, die IS-Aktinarchitektur sowohl aus ultrastruktureller als auch aus molekularer und mechanischer Sicht zu erforschen, um maßstabübergreifend zu verstehen, wie gesunde zytotoxische T-Lymphozyten die Adhäsion und die polarisierte Abgabe zytotoxischer Moleküle an ihre Zielzellen koordinieren. Das dadurch erworbene Wissen und die im Laufe des Projektes entwickelten Analysewerkzeuge werden dann auf die Untersuchung von T-Lymphozyten immungeschwächter Patienten mit Mutationen im Aktinbindungsprotein WDR1 angewendet, um die Rolle dieses Proteins bei der Organisation von IS-Aktinnetzwerken zu analysieren. ACTIS wird auch untersuchen, wie natürliche Varianten im Beta-Actin-Gen, die mit syndromischen Entwicklungspathologien in Verbindung stehen, die T-Zell-Funktion als mögliche Ursache für die Infektions-Anfälligkeit der entsprechenden Patienten beeinflussen können. Zusammenfassend ist ACTIS darauf ausgerichtet, über Skalen hinweg grundlegende Mechanismen identifizieren, die die morphologischen Parameter der Zytotoxizität menschlicher T-Zellen bestimmen. Die gewonnenen Erkenntnisse können neue therapeutische Strategien stimulieren und machen ACTIS damit zu einem zentralen Projekt, das unser Verständnis von Immunreaktionen und potenziellen Behandlungen voranbringt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Dr. Loic Dupre; Dr. Alphée Michelot