The Structural and Chemical Role of Fetuin-A in Biomineralization
Final Report Abstract
Fetuin-A/ α2-HS Glykoprotein ist der wichtigste systemische Inhibitor der Weichgewebsverkalkung bei Vertebraten. In einem vorangegangenen Projekt konnte gezeigt werden, dass in mit Calcium- und Phosphat-Ionen übersättigter Lösung sich bei Anwesenheit von Fetuin-A nicht spontan ein Niederschlag bildet, sondern sich aufgrund von Kolloidbildung nur eintrübt. Die Protein-Mineral Kolloide werden als Calciprotein Particles (CPP) bezeichnet. Derartige Fetuin-A stabilisierte Calciumphosphat Lösungen sind mehrere Stunden bis Tage stabil ist. Durch die Kombination biochemischer Methoden mit zeitaufgelösten physikalischen Streumethoden konnte der Inhibitionsmechanismus weiter aufgeklärt und Rückschlüsse auf die Situation in vivo gezogen werden. Im Rahmen dieses Projektes wurde gezeigt dass: 1. die CPP Reifung ein zweistufiger Prozess ist, der mit einem fundamentalen Umbau der Partikel einhergeht; 2. die Langzeitstabilität der sekundären CPPs (d.h. Nach Umwandlung) auf der Bildung einer dichten Fetuin-A Schutzhülle beruht; 3. Fetuin-A Monomere durch Aufnahme großer Mengen von Calciumphosphat Pränukleationsclustern, sogenannter Posner Cluster, auch zur Inhibition der Mineralpräzipitation beitragen; 4. bei der Inhibition Fetuin-A mit anderen sauren Plasmaproteinen, wie z.B. Albumin, zusammenspielt. Albumin selbst besitzt nur eine geringe inhibitorische Aktivität kann jedoch in hoher Konzentration, wie im Serum, die Wirkung von Fetuin-A drastisch verstärken. Dialysepatienten besitzen aufgrund einer chronischen Entzündung häufig einen stark erniedrigten Fetuin-A Spiegel. Dies führt verstärkt zu Kalzifizierungen im kardiovaskulären System und erhöht somit die Mortalität der Betroffenen. Die besondere klinische Relevanz der Forschung auf diesem Gebiet hat 2008 mit der Arte Dokumentation „Gefährliches Calcium?“ auch in den Publikumsmedien ihren Niederschlag gefunden. Außerdem wurde im Rahmen dieses Projektes mit der Entwicklung eines klinischen Tests zur Beurteilung des Kalzifizierungsrisikos im Serum begonnen und in einem Folgeprojekt weitergeführt. Die Grundlagen des auf Impedanzspektroskopie basierenden Tests sind inzwischen publiziert.
Publications
-
2007. Structural Dynamics of a Colloidal Protein-Mineral Complex bestowing on Calcium Phosphate a high Solubility in biological Fluids. Biointerphases 2: 16-20
Heiss, A., W. Jahnen-Dechent, H. Endo, D. Schwahn
-
Formation and Structure of Calciprotein Particles: The Calcium Phosphate -- Ahsg / Fetuin-A Interphase, Chapter 24, pp. 415-433 in Handbook of Biomineralization, Vol. 1: The Biology of Biominerals Structure Formation (E. Bäuerlein, P. Behrens, M. Epple, eds.), (Wiley-VCH, Weinheim, 2007)
Heiss, A., D. Schwahn
-
2008. Hierarchical role of fetuin-A and acidic serum proteins in the formation and stabilization of calcium phosphate particles. J Biol Chem. 283 (21): 14815-14825
Heiss, A., T. Eckert, A. Aretz, W. Richtering, W. van Dorp, C. Schäfer, W. Jahnen- Dechent
-
2009. A Shielding Topology Stabilizes the Early Stage Protein–Mineral Complexes of Fetuin-A and Calcium Phosphate: A Time-Resolved Small-Angle X-ray Study. ChemBioChem. 10: 735 – 740
Rochette, C.N., S. Rosenfeldt, A. Heiss, T. Narayanan, M. Ballauff, W. Jahnen- Dechent
-
2010. Fetuin-A is a mineral carrier protein: small angle neutron scattering provides new insight on Fetuin-A controlled calcification inhibition. Biophys J 99(12):3986-95
Heiss, A., V. Pipich, W. Jahnen-Dechent, D. Schwahn
