Structure and function of protein histidine phosphatase

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Susanne Klumpp (†); Professor Dr. Josef Krieglstein
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5457191

Unser Wissen über die reversible Phosphorylierung von Proteinen an Serin-, Threonin- und Tyrosinresten hat in den letzten Jahren rasch zugenommen. Entsprechende Kinasen und Phosphatasen repräsentieren heute 25% aller Arzneimitteltargets. Über die reversible N-Phosphorylierung an Histidin ist dagegen kaum etwas bekannt. Wir haben jüngst die erste Protein-Histidin-Phosphatase (PHP) in Mammalia entdeckt und damit ein ganz neues Forschungsgebiet eröffnet. Die von uns bis jetzt gefundenen Substrate, ATP-Citrat-Lyase (ACL) und Gß, lassen eine große Wirkungsbreite erwarten. Im vorliegenden Projekt werden die strukturellen Eigenschaften der PHP mittels Mutationen/Deletionen und Kristallisation untersucht. Dies wird wertvolle Hinweise für die Entwicklung von Aktivatoren und Inhibitoren dieser neuen Enzymklasse liefern. Ferner soll die Bedeutung der Dephosphorylierung der ACL durch die PHP charakterisiert und nach weiteren Substraten gesucht werden. Antisense-Versuche deuten eine Beteiligung der PHP an der neuronalen Degeneration an, so dass Überexpression und ¿knockdown¿ für weiterführende Studien anstehen. Da die PHP in C.elegans ausschliesslich in Neuronen lokalisiert ist, werden primär neuronale Zellen untersucht. Insgesamt betrachtet wird das Projekt zum Verständnis der zellulären Funktionen der PHP beitragen und insbesondere seine Relevanz für die neuronale Vitalität aufklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen