Entschlüsselung von Funktionsstörungen der CD40L:CD40-Signalachse bei Patienten mit Nierenzellkarzinom zur Entwicklung fortschrittlicher Therapiestrategien

• Antragsteller: Dr. Marco Frentsch
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 546141032

Immuntherapien können bei Tumorpatienten bemerkenswerte Erfolge erzielen. Allerdings bleibt bei einem großen Teil der Patienten ein langfristiger Behandlungserfolg aus, und neue Therapien sind nach wie vor dringend erforderlich. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass die Expression von CD40L auf aktivierten CD8+ T-Zellen für die In-vivo-Tumorimmunität in CD40+-Tumoren wesentlich ist. Viele menschliche Tumorentitäten exprimieren CD40, und die T-Zell-vermittelte Quervernetzung von CD40 durch CD40L kann die Apoptose in Krebszellen auslösen, während die Bindung von αCD40-Antikörpern häufig allein nicht ausreicht, um Krebszellen abzutöten, und eher zu einer teilweisen unerwünschten systemischen Aktivierung von nicht-malignen CD40+-Zellen in vivo führt. Um zu verstehen, warum die CD40L:CD40-Signalachse für die Tumorkontrolle bei fortschreitender Krankheit versagt, wollen wir CD40L+ tumorinfiltrierende T-Zellen charakterisieren und ihre Antigenspezifität bestimmen. Darüber hinaus planen wir, die Heterogenität der Empfindlichkeit gegenüber dem CD40-vermittelten Zelltod in Krebszellen zu bestimmen und diese Empfindlichkeit durch gezielte Medikamentenzugabe zu erhöhen. Ziel ist es, die Dysregulationen der CD40L-CD40-Signalachse (Hemmung/Abschwächung der Signalübertragung durch die Krebszelle, Fehlen zusätzlicher/essentieller Signale für die Immunüberwachung und -kontrolle von Tumor), die zu Einbußen in der Tumorkontrolle führen, zu entschlüsseln und auf der Grundlage dieser Erkenntnisse, wirksame und sichere Therapiestrategien für das Nierenzellkarzinom und vermutlich für CD40+ exprimierende Tumoren im Allgemeinen zu entwickeln. Darüber hinaus werden die Identifizierung der Antigenspezifität des T-Zell-Rezeptors von CD40L+ tumorinfiltrierenden CD8+ T-Zellen und die Erforschung der subklonalen Architektur von Nierenzellkarzinomzellen zu einem besseren Verständnis des Zusammenspiels von Immunüberwachung und Karzinogenese führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Il-Kang Na