FOR 471: Control Mechanisms of Cell Differentiation: Determinants of Adhesion, Movement, and Shape
Final Report Abstract
Die Ausprägung von Zellform und adhäsiven Kontakten zwischen Zellen so wie deren Migration sind grundlegende Aspekte der Differenzierung und Morphogenese im Embryo und der Aufrechterhaltung intakter Strukturen im erwachsenen Organismus. Im Focus der Forschergruppe standen die molekularen Determinanten dieser zellulären Prozesse, in denen dynamische Veränderungen des Zytoskeletts eine zentrale Stellung einnehmen. In einem thematisch kohärenten und integrativen Ansatz von Zell- und Molekularbiologie, Genetik und Proteinbiochemie ist es der Gruppe gelungen, zahlreiche, zum Teil sehr bemerkenswerte, neue Erkenntnisse zu erarbeiten. So wurden im Rahmen der Forschergruppe eine Reihe von neuen Mausstämmen durch gezielte Genmutationen hergestellt, deren Phänotypen Beiträge zur Rolle der mutierten Gene lieferten. Zum Beispiel konnte auf diese Weise MAdCAM-1 als physiologisch wichtigster Ligand von β7-Integrin identifiziert werden, so wie die Rolle des Mikrotubuli-assoziierten Proteins Lis1 in der Spermatogenese und die des RNA-bindenden Proteins Raver1 in der Plastizität von Synapsen (LTP) im Hippocampus gezeigt werden. Der p75 Neurotrophin Rezeptor und das Aktinbindende Profilin wurden als Modulatoren dendritischer Komplexität identifiziert. Die Organisation von Transmembran-Rezeptoren durch Gephyrin in Neuronen wurde an Hand der Homologie mit einem Enzym der pflanzlichen Molybdäncofaktor-Synthese (Cnx), das neue Erkenntnisse über die Architektur und Struktur von Enzymkomplexen lieferte, studiert. Sehr erfolgreich wurden auch Proteine untersucht, die regulatorisch an der Aktinpolymerisation in motilen Zellen beteiligt sind. Genetik in Caenorhabditis elegans führte zu einem innovativen, möglicherweise paradigmatischen Modell der Zellfokusierung als Grundlage von Zellmigration in morphogenetischen Prozessen. Ein innovatives Highlight der Forschergruppe ist zweifellos die Entdeckung und erste Charakterisierung der neuen Familie der Popdc Gene, die nach Inaktivierung in der Maus eine stressinduzierte Sinusknotenbradykardie und ventrikuläre Arhythmie auslösen. Diese Mausmutanten stellen somit möglicherweise ein Modell für altersabhängige, Rhythmusstörungen beim Menschen dar. Die neue Klassse der cAMP-bindenden Popdc Proteine interagiert mit Tandemporenkanälen (TREK-1), deren Kanalöffnung sie cAMP- abhängig regulieren.
