Läsionale und intraläsionale Behandlung von Plattenepithelkarzinomen sowie Melanomen mit Prodrugs von Duocarmycin-Derivaten im Mausmodell

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozent Dr. Markus Heppt; Professorin Dr. Julia Tietze
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 546970602

Das metastasierte Melanom ist der am häufigsten tödlich verlaufende Tumor der Haut. Es bildet häufig kutane Metastasen. Das kutane Plattenepithelkarzinom (cSCC) ist der zweithäufigste Hautkrebs. Es führt in etwa 5% -bei immunsupprimierten Patienten sogar in 20%- der Fälle zu einer inoperablen oder metastasierten Erkrankung. Für beide Tumorarten stehen moderne Therapieoptionen wie die Immuncheckpointblockade zur Verfügung, von denen aber nur etwa die Hälfte der Patienten profitieren. Kutane Metastasen oder lokal inoperable Tumore können zu Entstellungen, Schmerzen, Blutungen, Entstehung von unangenehmen Gerüchen und dadurch zu einer massiven Einschränkung der Lebensqualität und einer deutlich gesteigerten Morbidität führen. In diesem Forschungsvorhaben wird die Behandlung von (sub)kutanen Melanomen und Plattenepithelkarzinomen in immundefizienten NMRI nude Nacktmäusen sowie in immunkompetenten C57BL/B6J und NMRI Mäusen durch die intraläsionale Applikation des Duocarmycin-Derivates LT314-Gal mit nachfolgender Gabe von β-D-Galaktosidase untersucht. Duocarmycin-Derivate sind bereits in klinischen Phase-I/II- Studien getestet worden, zeigten aber aufgrund dosislimitierender Myelotoxizität nur geringe Ansprechraten. In unseren Untersuchungen wird ein neuartiges glykosidische Prodrugs eines dimeren Duocarmycin-Derivates eingesetzt, das mit einer IC50 = 150 fmol eine extrem hohe Zytotoxizität aufweist, und zudem durch die Glycosidierung um den Faktor eine Million reversibel detoxifiziert werden kann. Durch die intraläsionale Injektion des Duocarmycin-Prodrugs in den Tumor, in dem das Prodrug durch die nachfolgende intraläsionale Applikation von β-D-Galaktosidase in das Drug überführt wird, sind weniger dosislimitierende Nebenwirkungen zu erwarten. Die in vitro Wirksamkeit von LT314-Gal mit und ohne Zugabe von β-D-Galaktosidase wurde bereits in den Zelllinien B16F10, A431 sowie A375 getestet. Die Testung an der Zelllinie PECA wird im Rahmen dieses Antrages erfolgen. Zusätzlich wird der Einfluss des Immunsystems auf die Tumorantwort nach Therapie bestimmt, da dies insbesondere zur Beurteilung der Wirksamkeit bei immunsupprimierten Patienten von Bedeutung ist. Deswegen wurden die Modelle der immundefizienten Mäuse und der immunkompetenten Mäuse gewählt. Nach Ende der Beobachtungszeit nach Therapie mit täglichen Messung der Tumorgrößen, erfolgt die Entnahme von Milz und Lymphknoten zur Untersuchung der Lymphozytenpopulationen sowie die Entnahme des Gehirns, der inneren Organe und Genitalien zur histologischen Untersuchung auf toxikologische Schäden. Weiterhin werden die einzelnen Tumore zur exakten Größenbestimmung entnommen und ebenfalls histologisch untersucht. Ziele dieses Projektes sind die Ermittlung der idealen Injektionsdosis sowie der Untersuchung auf Wirksamkeit in verschiedenen Tumormodellen und die Analyse auf Nebenwirkungen der Therapie.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Lutz F. Tietze; Professorin Dr. Brigitte Vollmar