Innovative elektroretinographische Methoden zur Bestimmung der Funktion retinaler Ganglienzellen in der gesunden und glaukomatösen Retina in Mensch und Maus

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozent Dr. Cord Huchzermeyer; Dr. Anneka Joachimsthaler
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 547108235

In diesem Projekt wollen wir mit elektroretinographischen (ERG) Messungen unter Verwendung innovativer Stimuli die Aktivität von retinalen Ganglienzellen (RGCs) von Maus und Mensch mit Glaukom erfassen. Glaukom führt zur Degeneration der RGCs und dadurch zur Erblindung. Es besteht Konsens über die Notwendigkeit einer frühen Erkennung und Behandlung, da verlorene RGCs nicht ersetzt werden können. Jüngere Studien weißen darauf hin, dass früh auftretende morphologische Änderungen der RGC Dendriten vermutlich reversibel sind. Gängige Methoden, die Struktur oder Funktion der Netzhaut untersuchen, sind nicht in der Lage diese frühzeitigen Veränderungen in vivo zu detektieren. Ziel unseres Projektes ist es daher, mittels eines neuen ERG-Protokolls die Funktion von RGCs zu bestimmen und damit auch frühere Stadien des GLaukoms detektieren zu können. Hierfür wollen wir zwei neue Stimulationsarten verwenden, die es - wie vorhergehende Daten suggerieren - ermöglichen, RGC Aktivität zu messen: i) Sägezahnreize und ii) zeitliches weißes Rauschen (temporal white noise; TWN). Wir möchten hier Stimulationsprotokolle entwickeln, die sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen eingesetzt werden können, um sie sowohl als Endpunkt in Therapiestudien als auch in der Klinik etablieren zu können. Mit dem Sägezahn-ERG kann ein Musterwechsel-ERG simuliert werden, indem On- und Off-Antworten über einen rapid-on und einen rapid-off Reiz getrennt und anschließend gegeneinander verrechnet werden können. Die Asymmetrie dieser Antworten deutet auf eine Nichtlinearität hin, die in den RGCs entsteht. Erste Ergebnisse mit Patienten mit Glaukom zeigen signifikante Änderungen des Sägezahn-ERGs gegenüber Normalprobanden. Das Projekt zielt auf eine Weiterentwicklung dieser Methode bei Mäusen und Menschen. Der TWN Stimulus zeigt eine randomisierte Helligkeitsmodulation um eine mittlere Helligkeit, wobei verschiedene Stimulationsfrequenzen mit gleicher Amplitude überlagert werden. Dieser Reiz ist in seinen Charakteristiken natürlichen Szenen ähnlicher als herkömmlich benutze Reize. Die Kreuzkorrelation von Stimulus und Antwort ergibt die sogenannte impulse response function (IRF). Erste Studien bei Mensch, Affe und Maus zeigen eine deutliche und robuste Wellenkomponente in der IRF, die bei Mensch und Affe der RGC-getriebenen PhNR ähnelt und bei der Maus der RGC-getriebenen STR. Wir wollen die Hypothese untersuchen, ob diese Komponente tatsächlich RGC Aktivität reflektiert und die Untersuchung optimieren. Beide Stimulationsprotokolle sollen an Patienten mit Glaukom sowie an einem Mausmodell für Glaukom durchgeführt werden. Am Mausmodell ist eine Longitudinalstudie geplant, um den funktionalen Phänotyp mit dem Voranschreiten der Erkrankung zu korrelieren. Weiterhin werden strukturelle (Mensch: OCT; Maus: OCT, Histologie) und funktionelle (Mensch: PERG, Perimetrie, PhNR; Maus: STR, PhNR) Untersuchungen durchgeführt und mit den Ergebnissen der Sägezahn- und wnERGs korreliert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Jan Kremers