Array-basierte SNP-Analyse bei der akuten myeloischen Leukämie des Erwachsenen mit normalem Karyotyp zur Identifizierung genomischer Imbalancen und uniparentaler Disomien

• Applicant: Professorin Dr. Konstanze Döhner, since 6/2010
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2008 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 54718880

Ca. 45-50% der akuten myeloischen Leukämien (AML) im Erwachsenenalter weisen in der konventionellen Chromosomen-Bänderungsanalyse einen normalen Karyotyp auf. Innerhalb dieser großen Gruppe sind in den letzten Jahren Mutationen in einer Reihe von Genen (u.a. FLT3, NPM1, CEBPA, RAS) identifiziert worden. Diese Erkenntnisse resultierten in einem besseren Verständnis der molekularen Pathogenese, in der Identifizierung von neuen prognostischen Markern sowie in der Entwicklung molekularer Therapien (Einsatz von FLT3-Inhibitoren). Hypothese ist, dass weitere, bislang unbekannte Mutationen existieren. Die array-basierte genomweite Analyse von Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) ist eine Methode, mit der neue genomische Veränderungen identifiziert werden können. Die SNP-Chip Analyse erlaubt die Identifizierung submikroskopischer Deletionen/Duplikationen, sowie den Verlust der Heterozygotie [LOH] resultierend aus sog. partiellen uniparentalen Disomien (UPD). Pilotstudien mit niedrig auflösenden SNP-Chip Analysen (10k) deuten daraufhin, dass UPDs in ca. 15-20% der AMLs mit normalem Karyotyp zum Zeitpunkt der Diagnose vorliegen. Ziele des beantragten Projektes sind: 1. Identifizierung von UPDs und genomischen Imbalancen (Deletionen /Duplikationen) bei 250 AMLs mit normalem Karyotyp mittels hochauflösender 500k SNP-Chip Technologie; 2. Identifizierung von Kandidatengenen aus Regionen mit UPD mittels globaler Genexpressionsanalysen; 3. Validierung von genomischen Imbalancen mittels FISH sowie Mutationsanalysen von Kandidatengenen aus Konsensus-Deletionsregionen; sowie 4. Korrelation der molekularen Befunde mit klinischen Daten.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Lars Bullinger
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Christian Schön, until 5/2010