Genom Editierung als Behandlungsoption für Patienten mit autosomal-dominanter tubulointerstitieller Nierenerkrankung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Michael Kaminski; Dr. Verena Klämbt
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 547398809

Mendelsche Mutationen verursachen 10-34% der chronischen Nierenerkrankung (CKD) unbekannter Ätiologie bei Erwachsenen und sind noch häufiger bei pädiatrischen CKD-Patienten. Dialyse und Transplantation sind derzeit die einzigen Behandlungsoptionen; jedoch erhöht die Dialyse die Sterblichkeitsrate, während Organmangel und lebenslange Immunsuppression Transplantationen einschränken. Daher ist der Bedarf an Behandlungsalternativen dringend. Die Korrektur verursachender Varianten war bislang technisch nicht möglich. Dennoch versprechen neuere CRISPR-Cas-Methoden, die Genomeditierung zu einer realistischen Option zu machen. Die CRISPR-Baseneditierung kombiniert hohe Wirksamkeit und einfache Programmierbarkeit. Aktuelle In-vivo-Anwendungen unterstreichen ihr Potenzial. Aktuelle Baseneditoren ermöglichen programmierte C-zu-T-, A-zu-G-, A-zu-Y- und C-zu-G Editierung. Wir werden die CRISPR-Baseneditierung zur Behandlung monogenetischer Nierenerkrankung erweitern. Zuerst testen wir die Korrektur von UMOD-Varianten (1), die die autosomal dominante tubulointerstitielle Nierenerkrankung (ADTKD) verursachen, in-vitro und validieren die Ergebnisse in Primärzellen von Mausmodellen und menschlichen Tubuloiden. Zweitens optimieren wir die nierenspezifische Verabreichung von Adeno-assoziiertem-Virus (AAV)(2) durch verschiedene Zugangswege und AAV-Serotypen. Split-Inteine ermöglichen die Verpackung von Baseneditoren mittels dualer AAVs, um die renale Baseneditierung in-vivo (3) zu testen. Schließlich untersuchen wir, ob die Korrektur pathogener Varianten das Fortschreiten von ADTKD verhindern, stoppen oder umkehren kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen