Das Immunoproteasom bei Tumor-assoziierter Myositis- eine mögliche Verbindung zwischen Autoimmunität und Tumor

• Antragsteller: Professor Dr. Eugen Feist
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 547455377

Die Dermatomyositis (DM) ist eine systemische Autoimmunerkrankung mit enger Assoziation von Subgruppen zu malignen Erkrankungen. Immunologisch können diverse Autoantikörper sowie zelluläre Infiltrate mit charakteristischem Muster, Überexpression von MHC-Klasse I Molekülen und einer Interferonsignatur im betroffenen Haut- und Muskelgewebe sowie inneren Organen wie den Lungen nachgewiesen werden. Die damit verbundene Pathogenese ist überwiegend unklar. Zur Risikoabschätzung einer Tumorassoziation sind bisher nur der Nachweis von speziellen Autoantikörpern wie gegen das Autoantigen TIF1g verfügbar. In Vorarbeiten zur Rolle des Ubiquitin-Proteasom-Systems bei autoimmunen Myositiden konnte eine erhöhte Expression von Immunoproteasom-Untereinheiten bei DM nachgewiesen werden, wobei dies in Muskelzellen sowie in infiltrierenden dendritischen Zellen, CD68+ Makrophagen und CD8+ T-Zellen nachweisbar war. Auffällig war eine solche Überexpression von einzelnen, induzierbaren, proteasomalen Untereinheiten zur Formierung des Immunoproteasoms bei Tumor-assoziierter DM. Da das Proteasomsystem vielfältig in die Regulation der zellulären Homöostase sowie der Immunantwort u.a. über die Herstellung von antigenen Peptiden für den MHC Klasse-I Präsentationsweg involviert ist und unter dem Einfluss von inflammatorischen Zytokinen wie Interferon-g zum Immunoproteasom aktiviert wird, sind diese Ergebnisse zunächst nicht überraschend. Das Proteasom spielt aber auch eine relevante Rolle in der Pathogenese maligner Erkrankungen und Proteasominhibitoren stellen eine wirksame Therapieoption u.a. beim Multiplen Myelom dar. Daraus ergibt sich nunmehr die Frage, ob das Proteasom in besonderer Weise in die Pathogenese der Tumor-assoziierten DM involviert sein kann? Die im Rahmen dieses Projektes geplanten Untersuchungen sollen deshalb aufklären, ob es besondere Unterschiede in Expression und Funktion des Proteasoms bei tumorassoziierter DM gibt. Um die Einbeziehung des Proteasoms in die Pathogenese der Tumor-assoziierten DM tiefergehender zu untersuchen, sollen weitere Erkenntnisse darüber gewonnen werden, ob i) eine Identifikation von Risikopatienten für eine Tumorassoziierte DM mittels zytometrischer- und/oder mRNA-Profile möglich ist, ii) die relevanten Myositisantigene TIF-1g und Mi-2 in Muskelproben und Zellkulturen verändert exprimiert und modifiziert sind, iii) die proteasomal regulierten Tumorsuppressorproteine p53/ pRb und der Transkriptionsfaktor für oxidativen Stress Nrf2 in Assoziation mit einem Tumorrisiko bei DM stehen, iv) ausgewählte Peptide der Myositisantigene TIF-1g und Mi-2 zu einer unterschiedlichen B- und/oder T-Zellaktivierung bei DM mit und ohne Tumorrisiko führen und ob v) isolierte anti-TIF-1g und Mi-2 Autoantikörper direkte Effekte auf Muskelzell- und Tumorzelllinien ausüben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professorin Dr. Monika Christine Brunner-Weinzierl; Professor Dr. Dirk Reinhold