Hypoxie-vermittelte Umgestaltung der epigenetischen Landschaft im Kontext des angeborenen Immungedächtnisses

• Antragstellerin: Rebekka Bauer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 547467817

Während das immunologische Gedächtnis ursprünglich ausschließlich mit dem adaptiven Immunsystem in Verbindung gebracht wurde, ist es heute allgemein anerkannt, dass auch Zellen des angeborenen Immunsystem ein, wenn auch unspezifisches, Immungedächtnis entwickeln können. Die zugrunde liegende metabolische und epigenetische Umprogrammierung angeborener Immunzellen in Antwort auf einen entzündlichen Reiz oder Kontakt mit bestimmten Metaboliten führt zu einer langanhaltenden erhöhten (trained immunity) oder verringerten (immune tolerance) Reaktionsfähigkeit auf einen sekundären Stimulus. Obwohl Sauerstoffmangel zu umfassenden Umgestaltungen des Stoffwechsels und der epigenetischen Landschaft führt, ist der Einfluss von Hypoxie auf trained immunity/immune tolerance nicht im Detail verstanden. Ziel des Projekts ist es daher zu untersuchen, ob ein hypoxisches Training ein angeborenes Immungedächtnis auslösen oder beeinflussen kann. Zu diesem Zweck wird ein in vitro Modell etabliert, in dem humane primäre Monozyten unter Hypoxie kultiviert und anschließend reoxygeniert und differenziert werden, bevor sie einem sekundären pro-inflammatorischen Reiz ausgesetzt werden. Mittels Hochdurchsatz-Sequenzierungen werden globale Veränderungen der Chromatinzugänglichkeit (ATAC-Seq) und des Transkriptoms (RNA-Seq) hypoxisch trainierter Zellen charakterisiert und folglich eine hypoxische Gedächtnis-Gensignatur bestimmt. Da metabolische und epigenetische Anpassungen, aber auch die Aktivierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF), sowohl für das angeborene Immungedächtnis als auch für die Anpassung von Zellen an Sauerstoffmangel charakteristisch sind, werden pharmakologische Inhibitoren verwendet, um den Einfluss verschiedener Stoffwechselwege, (sauerstoffabhängiger) Chromatin-/Histon-modifizierender Enzyme und des Transkriptionsfaktors HIF auf die Ausbildung des Hypoxie-induzierbaren angeborenen Immungedächtnisses zu untersuchen. Abhängig davon, welche Stoffwechselwege beziehungsweise welche Chromatin-/Histon-modifizierenden Enzymen identifiziert werden, werden hypoxisch trainierte Zellen hinsichtlich ihres Metabolismus (z.B. glykolytische Aktivität oder Veränderungen im Lipidom) und Veränderungen spezifischer Chromatinmodifikationen (Histonmarkierungen oder DNA-Methylierung) weiter charakterisiert. Zusammenfassend ist es das Ziel des Projekts herauszufinden, ob Sauerstoffmangel die Induktion eines angeborenen Immungedächtnisses auslösen oder beeinflussen kann, und welche Stoffwechselwege und epigenetischen Mechanismen dazu beitragen. Perspektivisch wird das Projekt die Untersuchung translationaler Fragestellungen zum Einfluss von Hypoxämie auf die Entwicklung eines angeborenen Immungedächtnisses ermöglichen. Dies kann für unser Verständnis entzündlicher Prozesse in Patienten mit schweren Verläufen von Atemwegserkrankungen oder in Personen, die großer Höhe ausgesetzt sind, von Relevanz sein.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeber: Professor Dr. Mihai G. Netea