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SFB 612:  Molecular Analysis of Cardiovascular Function and Dysfunction

Subject Area Medicine
Biology
Term from 2002 to 2012
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5485180
 
Final Report Year 2014

Final Report Abstract

Das zentrale Anliegen des SFB612 war von Beginn an die Aufklärung von Regelkreisen, die die Anpassung des Organismus oder von Zellverbänden an Funktionsänderungen bzw. an Krankheitsbilder auf genomischer, morphologischer und funktioneller Ebene steuern. Es ist der komplexe Übergang vom Genotyp zum Phänotyp, der unter Einbeziehung moderner Methoden der Molekularbiologie, Genomanalytik sowie der integrativen Physiologie untersucht worden ist. Dieses Grundkonzept des SFB612 hat sich über die gesamte Förderungsdauer als äußerst tragfähig erwiesen. Die Bearbeitung von experimentellen Systemen mit zunehmender Komplexität und die Integration in das funktionierende Gesamtsystem zogen sich wie ein rotes Band durch die Gesamtinitiative und bedingte vielfältige methodische und thematische Interaktionen zwischen den Einzelprojekten und den Projektbereichen. Im SFB612 wurde eine Vielzahl von transgenen Tiermodellen hergestellt, um die Auswirkung eines Genverlustes bzw. eine Überexpression auf Herz- und Gefäßfunktion organ- und zeitspezifisch zu untersuchen. Für eine umfassende funktionelle Phänotypanalyse haben wir über den Förderungszeitraum auf hohem methodischem Niveau eine „Mäuseklinik“ aufgebaut, in der alle Wesentlichen kardiovaskulären Parameter nicht invasiv mit MRT bei 9,4 T erfasst werden können. Das vorhandene methodische Repertoire zur funktionellen Phänotypanalyse beinhaltete außerdem Laufbanduntersuchungen, serielle Ultraschalluntersuchungen und linksventrikuläre Kathetermessung. Auch die Möglichkeiten der molekularen Phänotypanalyse wurden über eine zentrale Bioanalytik (Z1) immer auf dem methodisch neuesten Stand gehalten. Es wurde eine Vielzahl neuer wissenschaftlicher Ergebnisse erzielt. Folgende Erkenntnisse von besonderer Tragweite sollen herausgestellt werden: 1. Im Projekt A1 wurde gezeigt, dass das Zilienprotein Ftm (A1) wesentlich an der Entwicklung des Vetrikelsektums und der Vertrikelwand beteiligt ist. Für Fto, das mit Fettmasse und Fettleibigkeit assoziiert ist, konnte erstmals der Nachweis erbracht werden, dass dieses Gen wichtig für die Fetthomöostase und Neuronales Signalling ist. Diese Erkenntnisse sind durch Kooperation von Projekt A1 mit B16 entstanden. 2. Im Projekt A9 wurde gezeigt, dass es bei einem genetisch induzierten Defekt der Betaoxydation (VLCAD-Mangel) zu Entwicklung einer Kardiomyopathie kommt; Supplementierung mit mittelkettigen Fettsäuren führt zu einer starken funktionellen Einschränkung und einem metabolischen Syndrom. Kardiales MRI und MRS sind wahrscheinlich ausgezeichnete Diagnosemodalitäten, um auch in der Klinik Defekte der Betaoxydation bei Patienten besser präventiv therapieren zu können. Die Erkenntnisse in diesem Projekt sind durch die enge Kooperation zwischen Projekt A9 und Z2 möglich geworden. 3. Im Projekt B10 konnte die Hypothese erhärtet werden, dass die selektive Ausschaltung der Pi3Kinase einen neuen wirkungsvollen Ansatz zur Verhinderung des pulmonalen Gefäßmodellings darstellt. 4. Im Projekt B15 wurden die molekularen Mechanismen der durch Koffein induzierten Effekte auf die Re-endothelialisierung abgeklärt. 5. In Kooperation von Projekt B6 und Z2 konnte eine MR-basierte Methode zum Entzündungsimaging etabliert und in verschiedenen Modellen verifiziert werden. Diese Methode beruht auf der Aufnahme von Perfluorcarbonhaltigen Nano-Partikeln in zirkulierenden Monozyten und die Messung der lokalen Akkummulation mittels 19F-MRI. Diese neuen methodischen Möglichkeiten haben das Potential einer zukünftigen klinischen Anwendung.

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