Entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems: Pathomechanismen von Autoantikörpern und neue Therapieansätze

• Antragsteller: Professor Dr. Edgar Meinl
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 548686850

Autoantikörper gegen Aquporin-4 (AQP4) und Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG) definieren die Erkrankungen Neuromyelitis optica (NMOSD) und MOG-Ab assoziierte Erkrankungen (MOGAD) und grenzen sie von klassischer Multipler Sklerose ab; das erlaubt Einblick in die Pathogenese und hat therapeutische Konsequenzen. Unterstützt vom SFB-TR128, haben wir a) immundominante Epitope im extrazellulären Teil von MOG identifiziert und gefunden, dass für MOG-Aks von MOGAD Patienten der intrazelluläre Teil von MOG erforderlich ist für die Erkennung seines extrazellulären Teils. Unsere Transferexperimente zeigten, dass MOG-Aks von Patienten pathogen sind, durch zwei Mechanismen: Entmarkung und Verstärkung der Aktivierung von MOG-spezifischen T Zellen. Wir haben einen murinen mAk gegen MOG im Fc-Teil mutiert und konnten so Komplement- und FcR-vermittelte Pathomechanismen differenzieren. Wir haben B Zellen im Blut Spezifität für MOG und GAD-65 identifiziert und rekombinante Aks gegen GAD-65 produziert. b) einen neuen Mechanismus der Regulation des Überlebens von B Zellen und Plasmazellen gefunden, das Abspalten des extrazellulären Teils der Überlebens-Rezeptoren BCMA und TACI; wir haben den biochemischen Mechanismus dafür aufgeklärt. Relevant für mögliche neue Therapiestrategien ist, dass BCMA direkt durch die gamma-Sekretase geschnitten wird. Wir fanden weiter, dass die löslichen Rezeptoren sBCMA und sTACI als Decoy wirken und Biomarker bei MS, SLE und B Zellmalignomen sind. Aufbauend auf diesen Befunden, planen wir a) rekombinante MOG-spezifische mAKs von MOGAD Patienten herzustellen. In aktuellen Vorarbeiten dazu haben wir aus Liquorzellen eines MOGAD Patienten expandierte B Zellklonotypen identifiziert. Nun möchten wir die zusammengehörenden H+L Ketten klonieren und die mAks rekombinant produzieren. Mit diesen mAks wollen wir Effektormechanismen von MOG-Aks. Weiter möchten wir von individuellen MOGAD-Patienten Effektorprofile ihrer Autoantikörper erstellen und einen möglichen Zusammenhang zu klinischen Merkmalen und Epitoperkennung untersuchen. Diese Effektorprofile von MOGAD wollen wir mit denen von NMOSD Patienten vergleichen. Das könnte therapeutische Implikationen haben, da bei NMOSD ein Antikörper gegen den Komplementfaktor C5 erfolgreich eingesetzt wird, während es für MOGAD noch keine zugelassene Therapie gibt. b) unser neues Tiermodell mit Fc-mutierten Aks gegen MOG einzusetzen, um zu untersuchen wie FcR-vermittelte Entmarkung therapeutisch angegangen werden kann, zunächst durch Inhibition von BTK. c) zu testen, ob Therapien, die erfolgreich beim Plasmozytom eingesetzt werden, auch verwendet werden können, um Autoantikörper-produzierende Plasmazellen zu eliminieren. Wir möchten B Zellen von MOGAD und NMOSD Patienten in vitro zu Antikörper-produzierenden Plasmazellen differenzieren und testen, ob diese durch einen bispezifischen BCMAxCD3 Ak in Kombination mit Inhibition der gamma-Sekretase eliminiert werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen