Die Rolle der steatotischen Lebererkrankung bei der Immunsuppression und Bereitstellung eines prämetastatischen Milieus

• Antragsteller: Dr. Dominic Denk
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 548709808

Die Inzidenz der stoffwechselassoziierten Fettlebererkrankung (metabolic associated fatty liver disease, MAFLD) nimmt exponentiell zu und stellt einen wichtigen Risikofaktor für die Entwicklung der Leberzirrhose und des primären Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom, HCC) dar. Bisherige experimentelle Daten und klinische Beobachtungen deuten darauf hin, dass eine inflammatorische Progression der MAFLD zur metabolischen Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (MASH) zudem die Wahrscheinlichkeit der hepatischen Metastasierung anderer Tumorentitäten (z. B. Kolon- und Pankreaskarzinom) erhöht. Die Leber lässt sich nicht nur als unabdingbares Stoffwechselorgan, sondern aufgrund seiner Vielfalt an Immunzellinteraktionen auch als ein Immunorgan klassifizieren. Immunzellpopulationen werden stark von ihrer Umgebung und den vorhandenen Nährstoffen beeinflusst. Bisherige Daten deuteten darauf hin, dass Lipide, die von Hepatozyten sezerniert werden, auf Immunzellen eine tumorfördernde und tolerogene Wirkung ausüben können. Die Akkumulation neutrophiler Granulozyten und konventioneller dendritischer Zellen (cDCs) ist ein Charakteristikum der MASH, wobei beide Zelltypen eine ausgeprägte metabolisch-instruierte Plastizität aufweisen. Auffallend ist zudem, dass aktivierte neutrophile Granulozyten und dysfunktionale cDCs auch Schlüsselkomponenten der sogenannten prämetastatischen Nische (premetastatic niche) sind, welches die Ansiedelung metastasierender Tumorzellen begünstigt. Bisherige Studien haben sich mit den Auswirkungen der MASH auf das Leberimmunsystem und dessen Folgen auf die Entwicklung und Wachstum des HCCs befasst. Jedoch ist nicht erforscht, wie die von steatotischen Hepatozyten sezernierten Lipide das lokale Immunsystem und dessen Fähigkeit beeinflussen, entweder eine tumorfreundliche prämetastatische Nische zu bilden oder neu eintreffende metastatische Zellen zu eliminieren. Es wird vermutet, dass die Lipidakkumulation bei der MAFLD neutrophile Granulozyten aktiviert und somit die Bildung einer prämetastatischen Nische fördert. Zudem könnte eine veränderte Stoffwechselaktivität und mitochondriale Umbauvorgänge in cDCs diese zu Gunsten eines tolerogenen Zustands polarisieren. Zusammenfassend würde die metabolische Instruktion der Immunfunktion die Antitumorimmunität in der steatotischen Leber supprimieren und die hepatische Metastasierung durch das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) und anderer Tumore begünstigen. Das Verständnis dieser Wechselwirkungen ist wichtig für die Entwicklung neuer Therapien lebermetastasierender Tumorentitäten, welche aktuell nicht kurativ behandelbar sind. Zudem soll dieses Projekt ein verbessertes Verständnis der Rolle des lokalen Organmilieus in der Suppression der Antitumorimmunität ermöglichen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Michael Karin, Ph.D.