Detailseite
Projekt
Genetische Determinanten der Neurodegeneration bei ZNS-Entzündungen
Antragstellerinnen
Professorin Dr. Maja Jagodic; Pernilla Stridh, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 523862973
Multiple Sklerose (MS) ist eine der Hauptursachen für fortschreitende Behinderung bei jungen Erwachsenen. Die Krankheitspathologie ist durch eine Infiltration von Immunzellen in das Zentralnervensystem (ZNS) gekennzeichnet, was zur Zerstörung von Myelinscheiden und damit einhergehenden Neurodegeneration führt. Trotz der jüngsten Fortschritte bei der Kontrolle früher entzündlicher Stadien der MS, stellt das unvermeidliche Fortschreiten der Krankheit den größten klinischen Bedarf dar. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind noch weitgehend unbekannt. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, die ZNS-intrinsischen Mechanismen, die das Fortschreiten der Krankheit begünstigen, besser zu verstehen. Uns gelang es kürzlich zu zeigen, dass genetische Varianten den Krankheitsverlauf bei betroffenen Personen beeinflussen. Daher nehmen wir an, dass die Fähigkeit von Neuronen, unter entzündlichen Bedingungen zu überleben und zu funktionieren, zu einem erheblichen Teil genetisch kontrolliert wird. Konkret zielen wir darauf ab, (A) Kandidatengene für den MS-Schweregrad für mechanistische Studien zu identifizieren, (B) die Rolle der charakteristischen Gene entzündeter Neuronen bei der MS-Entwicklung zu ermitteln und (C) den relativen Beitrag von Immun- und ZNS-Reaktionen auf MS-Progression zu bewerten. Zu diesem Zweck haben wir die leistungsstärksten Kohorten und Datensätze für die genetische Analyse und Mediationsanalyse erstellt. Die genomweite Genotypisierung wurde bereits in 14.500 MS-Fällen aus der schwedischen Kohorte abgeschlossen und 3.500 von ihnen wurden auch im gesamten Genom sequenziert, was die Imputation von > 40 Millionen hochwertigen genetischen Varianten ermöglicht, welches die Präzision der identifizierten Assoziationen verbessern wird. Darüber hinaus wurde jedes Individuum mit Variablen aus landesweiten Registern verknüpft, z. B. stationäre und ambulante Besuche, Medikamentenverschreibungscodes, Einkommen, Sozialleistungen und Bildungsstand, die zur Ableitung zahlreicher gemessener und modellierter Krankheitsverlaufsvariablen genutzt werden. Diese Ressourcen werden durch unsere aktive Rolle in mehreren internationalen Netzwerken weiter ausgebaut oder unabhängig repliziert. Die Zusammenarbeit mit NeuroFlame wird einen hochrelevanten funktionalen Kontext für die mechanistische Charakterisierung von Risikogenen liefern. Die NeuroFlame-Expertise wird die Priorisierung von Kandidatengenen erleichtern und deren funktionelle Charakterisierung ermöglichen. Im Gegenzug werden wir untersuchen, ob die Gene in den Signalwegen entzündeter Neuronen mit MS-Ausbruch in Zusammenhang stehen, was eine enge Verbindung zu ihrer kausalen Beteiligung an der Krankheit herstellen würde. Insbesondere wird die Identifizierung solcher Gene nicht nur Einblicke in die molekularen Ursachen der Neurodegeneration liefern, sondern auch potenzielle therapeutische Angriffspunkte zur Eindämmung des Fortschreitens der Krankheit liefern.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
Internationaler Bezug
Schweden
