Casein kinase 1 abhängiges Signalling bei Thrombopoese und thrombozytärer Aktivierung während der Entstehung der arteriellen Thrombose und kardiovaskulärer Thrombo-Inflammation

• Antragsteller: Professor Dr. Oliver Borst
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549341474

CK1 spielt eine wichtige Rolle in vielen verschiedenen zellulären Mechanismen, die das Zellüberleben und die Apoptose, die Reorganisation des Zytoskeletts und die Zelladhäsion regulieren. Insgesamt sind diese Mechanismen von zentraler Bedeutung für die Produktion und Aktivierung von Blutplättchen, ihre Rolle in Megakaryozyten (MKs) und der (Patho-)Physiologie von Blutplättchen ist jedoch nahezu unbekannt. CK1-Isoformen sind monomere Serin/Threonin-selektive Proteinkinasen, die unterschiedliche Funktionen in verschiedenen Prozessen wie der mitotischen Checkpoint-Signalisierung, Apoptose, Immunantwort und Entzündung haben. CK1α und CK1δ/ε sind Signalmoleküle bei mehreren hämatologischen Malignomen wie dem myelodysplastischen Syndrom (MDS), der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) oder der akuten myeloischen Leukämie (AML). Mehrere small molecules, die auf CK1 abzielen, wurden bereits in präklinischen und klinischen Studien evaluiert. In dieser Studie wollen wir die unterschiedliche Rolle der Caseinkinasen 1 (CK1)-Isoformen in intrazellulären Signalwegen bestimmen, die an der MK-Reifung, MK-Polarisierung und PP-Bildung/Thrombopoese beteiligt sind. Darüber hinaus werden wir die Rolle von CK1-Isoformen bei der Ca2+-abhängigen Blutplättchensignalisierung während der Aktivierung und dem Vesikeltransport bei okklusiver arterieller Thrombose und thromboinflammatorischen Erkrankungen aufklären. Zu diesem Zweck werden verschiedene In-vitro- und In-vivo-Ansätze ermittelt, um die Regulation der MK-Endomitose, der Zytoskelettorganisation und der Polarisation während der Thrombopie zu untersuchen. Darüber hinaus wird in dieser Studie der Einfluss des CK1-Signals auf die Thrombozytenfunktion in vitro und in vivo während einer arteriellen Thromboentzündung analysiert. Um den pränatalen Tod zu umgehen und MK/Thrombozyten-spezifische Auswirkungen von CK1-Isoformen auf Mechanismen zur Regulierung von Thrombopoese, Hämostase und arterieller Thrombose in vivo zu untersuchen, wurden Mäuse, die Allele der verschiedenen CK1-Isoformen exprimieren, flankiert von der loxP-Cre-Exzisionssequenz (Ck1αfl/fl, Ck1δfl /fl, ck1εfl/fl, ck1 & dgr; & egr ;fl/fl) wurden erzeugt, um eine mk/plättchenspezifische Deletion von CK1-Isoformen zu erreichen (CK1αPF4∆/PF4∆, CK1 & dgr; pf4∆/pF4∆, CK1 & edel/pF4∆, ck1δεpf4io/pf4∆) mithilfe von Verwendung mithilfe von CK1 & sub2; die PF4-Cre-Rekombinase. Diese Studie wird uns weitere Erkenntnisse zur Regulation der Thrombozytenbildung und potenzielle neue Therapieoptionen zur Behandlung von Thrombozytopenie und möglicherweise auch okklusiven thromboinflammatorischen Erkrankungen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen