Die Rolle der Perizyten-Signaltransduktion auf die Immunantwort nach einem ischämischen Schlaganfall

• Antragsteller: Dr. Steffen Haupeltshofer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549421914

Perizyten (PZ) sind an der Schnittstelle zwischen Blut und Gehirn positioniert und überwachen die Homöostase des zentralen Nervensystems. Während der Hypoxie gehören PZ zu den ersten betroffenen Zellen und stellen einen regulierenden Zelltyp der Blut-Hirn-Schranke dar. Es wird angenommen, dass PZ die ischämische Kaskade während des Schlaganfalls grundlegend beeinflussen und die Funktion von Makrophagen modulieren. Der Phänotyp der Makrophagen hängt entscheidend vom umgebenden Milieu und dem Ort der Rekrutierung ab (z.B. der Hirnhäute), wodurch ein entzündlicher oder neuroprotektiver Phänotyp bestimmt wird. Die Interaktion zwischen PZ und Immunzellen während der zerebralen Ischämie ist bisher wenig verstanden, sodass wir PZ als einen unerforschten modulatorischen Knotenpunkt postulieren, der gezielt zur Kontrolle der entzündlichen Reaktion im ischämischen Schlaganfall eingesetzt werden kann. Daher werden wir zuerst PZ-abhängige Veränderungen in der immunologischen Antwort zu verschiedenen Zeitpunkten nach einem ischämischen Schlaganfall in der Maus und beim Menschen identifizieren. In Mäusen nutzen wir ein PZ-spezifisches Deletionsmodell und sequenzieren das Immunzellrepertorie des Gehirns; beim Menschen sequenzieren wir Immunzellen aus postmortalem Gewebe. Hieraus wird eine Spezies-übergreifende Immunzell-Datenbank entstehen, die den Einfluss von PZ identifiziert und zeitliche Veränderungen während des Schlaganfalls berücksichtigt. Basierend auf den erhobenen Daten werden wir außerdem die räumliche Verteilung verschiedener Immunzell-Phänotypen, insbesondere von Makrophagen, innerhalb des Infarkts determinieren. Im zweiten Schritt wird überprüft, welchen Einfluss PZ auf die Gesamt-Rekrutierung der Makrophagen aus der Peripherie und den Hirnhäuten nach einem ischämischen Schlaganfall haben. Dazu werden eine CCL-2 Deletion und eine Fluoreszenz-Markierung von Makrophagen in den Hirnhäuten genutzt. Zur Verfeinerung unsere Hypothese zur zellulären Interaktion, kombinieren wir die Immunzell-Sequenzierung und -Verteilung im Infarkt mit der Rekrutierung in murinen Hirnschnitten und postmortalem menschlichem Schlaganfall-Hirngewebe. Im dritten Schritt modulieren wir die IL-11 Sekretion der PZ und bestimmen den Einfluss auf die Makrophagen-Phänotyp in vitro und in vivo. Zusammenfassend soll in diesem Projekt die pathophysiologische Bedeutung von PZ im ischämischen Schlaganfall bestimmt werden. Insbesondere soll geklärt werden, ob PZ als therapeutisches Ziel zur Modulation von Immunzellen und zur Vermittlung von Neuroprotektion geeignet ist. Um diese Ziele zu erreichen bietet die Lund Universität die perfekte wissenschaftliche Umgebung auf internationalem Niveau.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeberin: Professorin Gesine Paul-Visse