UCH-L1 in der membranösen Nephropathie: Wege der Krankheitsprogression

• Antragstellerin: Professorin Dr. Catherine Meyer-Schwesinger
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 550366178

Die Membranöse Nephropathie (MN) ist die häufigste Ursache des nephrotischen Syndroms bei Erwachsenen. Die MN ist eine Autoimmunerkrankung, die durch zirkulierende Autoantikörper verursacht wird, die gegen Podozyten-Fußfortsatzantigene wie THSD7A gerichtet sind. Durch Autoantikörper verletzte Podozyten zeigen eine De-novo-Expression des neuronalen deubiquitinierenden Enzyms UCH-L1. Das UCH-L1 Protein wird durch oxidativen Stress in MN verändert, wodurch das Enzym nicht mehr funktionsfähig ist und anfällig für abnormale Wechselwirkungen, z. B. mit dem Proteasom, wird. Da Podozyten nicht nur für die Entfernung geschädigter Proteine, sondern auch für die Orchestrierung von Plasmamembranprozessen wie der Endozytose stark auf die Funktionalität des Proteasoms angewiesen sind, verschlimmert die UCH-L1 bedingte Beeinträchtigung des Proteasoms die MN. Als neuer pathophysiologischer Prozess bei MN setzen Podozyten über extrazelluläre Vesikel (sogenannte Exophere) proteotoxischen Abfall frei, in dem UCH-L1 und dysfunktionelles Proteasom enthalten ist. MN-Patienten mit nicht remittierendem Krankheitsverlauf weisen im Serum Autoantikörper mit bevorzugter Reaktivität gegenüber nicht-funktionellem UCH-L1 auf. Die pathophysiologische Bedeutung dieser 'Sekundärautoantikörper' in MN ist nicht bekannt. Wir nehmen an, dass diese 'sekundären' UCH-L1-Autoantikörper die Podozytenschädigung verstärken. Das übergeordnete Ziel des Projektvorschlags besteht darin, herauszufinden, wie UCH-L1-Antikörper den klinischen und morphologischen Verlauf der MN verändern, mit Fokus auf Antigen-spezifischen und Antigen-unspezifische Mechanismen. Diese Fragestellungen werden mittels unserer etablierten Mausmodelle der Podozyten-spezifisch modifizierten UCH-L1-Expression (Uchl1pod, Uchl1WT-OEpod, Uchl1I93M-OEpod), der etablierten passiven und aktiven THSD7A-MN-Modelle, und in vitro mittels THSD7A-überexprimierender menschlicher Podozyten sowie mittels primärer Maus Podozyten adressiert. Konkret soll 1. die Pathogenität von UCH-L1 (Auto)Antikörpern in der murinen THSD7A-MN untersucht werden; 2. poly- und monoklonale Antikörper gegen nicht-funktionelles UCH-L1 generiert werden für tiefergehende pathologische und translationale Untersuchungen in Patientenbiopsien; 3. die Wirkung der Patienten UCH-L1-Autoantikörper auf die biochemischen Eigenschaften von UCH-L1 ermittelt werden. Insgesamt werden die erwarteten Ergebnisse die pathophysiologische Bedeutung von UCH-L1-Autoantikörpern und ihr diagnostisches/prognostisches Potenzial aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen