ATP13A3 - ein neues kritisches Gen für die Integrität des Herzens und die interventrikuläre Kommunikation - Auswirkungen auf Herzerkrankungen mit Drucküberlastung.

• Antragstellerin: Ekaterina Legchenko, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 550401014

Veränderungen im Zellstoffwechsel wird zunehmend eine wichtige Rolle bei der Pathogenese zahlreicher kardiovaskulärer Erkrankungen zugeschrieben. Vor kurzem haben wir Patienten mit Mutationen im ATP13A3-Gen identifiziert, die an Herz-Kreislauf-Erkrankungen leiden. ATP13A3 ist eine P5-Typ ATPase, von der angenommen wird, dass sie als Polyamin-Transporter dient und hauptsächlich das Vorläuferpolyamin Putrescin, sowie auch Spermin und Spermidin in die Zellen bringt. Polyamine sind vital für kritischen Zellfunktionen, einschließlich Zelldifferenzierung und Wachstum. Interessanterweise wurde vor kurzem ein starker Anstieg der Myokardspiegel von Putrescin und Spermidin in Myokardinfarkt- und Drucküberlastungs-Mausmodellen der Herzinsuffizienz festgestellt. Der zelluläre Ursprung der Polyamine und die funktionelle Konsequenz erhöhter Myokardspiegel bleiben jedoch unklar. In diesem Projekt wollen wir untersuchen, ob ATP13A3 als Polyamintransporter in den Kardiomyozyten dient und ob seine Fehlfunktion den Polyamingehalt, die Funktion und den Stoffwechsel dieser Zellen verändert. Darüber hinaus wollen wir Mäuse, welche die mutierte Form des Atp13a3 aufweisen, durch umfassende kardiale Phänotypisierung auf rechts- und linksventrikulärer Hypertrophie und Dysfunktion untersuchen. Wir werden transkriptionelle, metabolische und proteomische Veränderungen, die durch ATP13A3-Depletion in hypertrophierten/insuffizienten Herzen in mutanten Mäusen verursacht werden, untersuchen. Zusammen mit den Ergebnissen aus Versuchen in Zellkultur wird dies mechanistische Hinweise geben, wie ATP13A3 die ventrikuläre Hypertrophie beeinflusst und ob es in Zukunft als therapeutisches Ziel dienen könnte. Darüber hinaus werden wir untersuchen, wie sich das Zusammenspiel zwischen rechtem und linkem Ventrikel unter Druckbelastung verändert und ob ATP13A3 ein Schlüsselvermittler in diesem Prozess ist. Das Projekt wird neue Einblicke in die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz eröffnen. Es soll den Grundstein für präzisionsmedizinische Behandlungsansätze von rechts- und linksventrikulärer Insuffizienz legen, insbesondere, aber nicht ausschließlich, bei Patienten mit einer Fehlfunktion des ATP13A3-Gens.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen