Mitochondriale Signalübertragung an der Schnittstelle von Genetik und Umwelt bei der Parkinson-Krankheit

• Antragsteller: Professor Dr. Malte Spielmann
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 550814249

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist die am schnellsten wachsende neurodegenerative Erkrankung, für die es keine neuroprotektiven Behandlungsmöglichkeiten gibt. Morbus Parkinson ist das Ergebnis eines Zusammenspiels von Umwelt- und genetischen Faktoren, was erklärt, warum die Symptome bei verschiedenen Mutationsträgern unterschiedlich sind. Bei einigen Personen mit PD-Genmutationen treten nie Anzeichen der Krankheit auf - ein Phänomen, das als "reduzierte Penetranz" bezeichnet wird. Es ist nach wie vor unbekannt, welche molekularen Mechanismen die Penetranz einer bestimmten PD-assoziierten Mutation beeinflussen. Die Mitochondrien befinden sich an der Schnittstelle zwischen Genetik und Umwelt. In MitoDefinePD wollen wir nachweisen, dass Mitochondrien zentrale Drehscheiben für Signale sind, die Umweltbelastungen und Genetik miteinander verbinden, und so die Penetranz von LRRK2-Mutationen - der häufigsten genetischen Ursache von Parkinson - definieren. Durch toxikologische Analysen von Hausstaubproben sowie Omics-, Imaging- und Funktionsstudien an iPSC-abgeleiteten Mittelhirnneuronen von Kontrollen, manifesten und nicht-manifesten LRRK2-Mutationsträgern, die mit den Top-Exposomics-Treffern behandelt wurden, werden wir entschlüsseln, wie Umwelt- und genetische Determinanten auf der Ebene von 1) mitochondrialen Signalwegen, 2) mitochondrialer DNA-Integrität und -Expression sowie 3) mitochondrialen Funktionen konvergieren. Letztendlich werden die gewonnenen Erkenntnisse dazu genutzt, mitochondriale Signalwege rechnerisch zu identifizieren, die in der personalisierten Medizin als Angriffspunkte für Medikamente dienen können. MitoDefinePD verfolgt einen radikal anderen Ansatz als herkömmliche mechanistische Studien, die in der Regel die zellulären Folgen von Mutationen untersuchen, und kann das wissenschaftliche Paradigma hinsichtlich der Rolle der Mitochondrien bei genetisch bedingter Parkinson-Erkrankung entscheidend verändern. Durch die eindeutige Etablierung einer Gen-Mitochondrien-Umwelt-Achse hoffen wir, Mitochondrien als Vektoren neu zu definieren, die intra- und interzelluläre Gen-Umwelt-Interaktionen innerhalb und außerhalb von PD vermitteln. MitoDefinePD wird zelluläre Strategien zur Bewältigung genetischer Insulte aufdecken und damit den Weg für die Erforschung neuer neuroprotektiver PD-Therapien ebnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Luxemburg
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Anne Grünewald