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Projekt
P04 HyperPig. Effekte der Stoffwechselgesundheit im Zusammenhang mit Muskelhypertrophie in Schweinen
Antragsteller
Dr. Arne Hinrichs; Professor Dr. Eckhard Wolf
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 536691227
Globale Skelettmuskelhypertrophie hat anti-adipöse und anti-diabetische Effekte. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind schlecht verstanden. Die meisten aktuellen Forschungsarbeiten konzentrieren sich darauf, zirkulierende Botenstoffe wie Myokine zu identifizieren, aber es gibt kaum Forschung, die die Beziehung zwischen Skelettmuskulatur, weißem Fettgewebe und Glukosehomöostase aus metabolischer Perspektive untersucht. Das Ziel des Projekts ist es, fortschrittliche Methoden der Stoffwechseluntersuchung zu verwenden um metabolischen Mechanismen aufzuklären, die die Assoziation zwischen hoher Muskelmasse, geringem Fettmasse und verbesserter Glukosehomöostase erklären. Wir werden diese Forschung an Schweinen durchführen, weil die Blutgefäße aller wichtigen Organe leicht katheterisiert werden können. Mittels arteriovenöser Metabolomik können wir untersuchen, wie Muskelhypertrophie die metabolischen Flüsse im Organismus umleitet. Zudem ist der Stoffwechsel des Schweins dem des Menschen ähnlicher. Das Schwein ist ein gutes Modell um Tracer-Experimente durchzuführen, die in der zweiten Förderperiode am Menschen durchgeführt werden sollen. Konkret haben wir vier Ziele: Erstens werden wir Muskelhypertrophie durch genetische Modifikation von Myostatin-defizienten (MSTN-KO) Göttingen Minipigs induzieren. Zweitens werden wir die Muskelgröße, Körperfett und Stoffwechselgesundheit der MSTN KO Schweine mit Wildtyp-Schweinen vergleichen. Myostatin ist ein Wachstumsfaktor für die Skelettmuskulatur. Sein Verlust führt zu einem sehr deutlichen Phänotyp von Muskelhypertrophie und Verringerung der Fettmasse. Drittens werden wir testen, ob die Verabreichung von ß2-Agonisten ein geeigneter Ansatz ist, um Fett-zu-Muskel-Umverteilungseffekte bei Schweinen herbeizuführen und potenziell klinisch relevant für menschliche Patienten mit den metabolischen Folgen von Muskelschwund sein kann. Viertens werden wir arteriovenöse Metabolomik in Kombination mit tracer-gestützter Flussanalyse verwenden, um den Stoffwechsel von Glukose und Aminosäuren bei Göttingen Minipigs mit Muskelhypertrophie zu bestimmen. Aufgrund des erhöhten Energie- und Metabolitbedarfs des hypertrophierenden Muskels vermuten wir Veränderungen von zirkulierenden Aminosäuren, freien Fettsäuren, Glukose und Laktat. Als Ergebnis eines verringerten Metabolitangebots erwarten wir eine Umprogrammierung anderer Gewebe und Organe, was zu einer Verringerung der Fettmasse führt. Durch die Charakterisierung der metabolischen Mechanismen, die die Assoziation zwischen Muskelhypertrophie, Fettverlust und verbesserter Glukosehomöostase erklären, werden wir zur Entwicklung von Medikamenten und Interventionen für über eine Milliarde Menschen mit Adipositas und Diabetes weltweit beitragen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
