Lokalisierte und bioresponsive Verabreichung von Therapeutika aus injizierbaren Hydrogel/Koazervat-Kompositen zur Behandlung von Herzinsuffizienz

• Antragstellerin: Dr. Rosario Manuela Garay Sarmiento
• Fachliche Zuordnung: Biomaterialien
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 551186431

Die Herzinsuffizienz (HI) ist weltweit ein schwerwiegendes Gesundheitsproblem mit hoher Morbidität, Mortalität und Kosten im Gesundheitswesen. Die Entwicklung neuer Therapien für HI stößt vor allem aufgrund der ausgeprägten pathophysiologischen Heterogenität der Erkrankung auf erhebliche Einschränkungen. Die Ätiologie und der Phänotyp von HI können bekanntlich stark voneinander abweichen. Zudem treten Unterschiede abhängig von Patientenalter, -Geschlecht, -Genetik und Begleiterkrankungen auf. Eine gezielte Behandlung molekularer Signalwege, die dem Fortschreiten von HI zugrunde liegen, sowie eine personalisierte Medikamentenverabreichung, die nur bei Bedarf und als Reaktion auf lokale biologische Stimuli freigesetzt werden, könnten diese Heterogenität adressieren. Jedoch sind derartige Therapien derzeit nicht effektiv umgesetzt worden. In diesem Forschungsprojekt wird ein neuartiger und fundamentaler Therapieansatz für HI entwickelt. Die zugrunde liegende Hypothese ist in der Zellbiologie der Myokardfibrose verwurzelt, die unabhängig von der Ätiologie als wesentliches Merkmal von HI identifiziert wurde. Insbesondere die Entwicklung einer aktivierten Fibroblastenpopulation, die das Protease Fibroblastenaktivierungsprotein α (FAP) exprimiert, wurde als pathologisches Ereignis identifiziert. Dieser Fibroblastenphänotyp trägt zum adversen kardialen Umbau und Fortschreiten von HI bei. Die FAP-Inhibierung stellt somit ein strategisches und fundamentales therapeutisches Ziel dar. Die Abgabe von FAP-Inhibitoren an das Myokardium wird durch die Entwicklung einer bioresponsiven, medikamentenbeladenen Hydrogel/Koaservat-Kompositmatrix gewährleistet. Diese soll scherverdünnende Eigenschaften aufweisen, die minimalinvasive Injektionsverfahren ermöglichen. Darüber hinaus sieht das Design der Kompositmatrix vor, dass die Freisetzung des Inhibitors ausschließlich in Abhängigkeit von der lokalen FAP-Expression erfolgt, wodurch die FAP-Heterogenität zwischen Patienten berücksichtigt wird. Die Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit sowie der Sicherheit erfolgt zunächst an fortgeschrittenen 3D-Geweben in vitro. Dabei werden insbesondere die Toxizität und die kontrollierte Freisetzung des FAP-Inhibitors geprüft und die therapeutischen Ergebnisse über einen Zeitraum von einem Monat überwacht. Bei positivem Ausgang werden die Studien auf ein Nagetiermodell übertragen. Darin wird demonstriert, dass die lokale FAP-Inhibierung, durch eine innovative, mit FAP-Inhibitoren beladene, Hydrogel/Koazervat- Kompositmatrix das Fortschreiten von HI sicher und effizient aufhalten kann. Das Ergebnis dieses Forschungsprojekts wird die Etablierung einer neuartigen therapeutischen Richtung zur Vorbeugung und Behandlung von HI sein. Die präsentierten Ergebnisse werden das Gebiet der Kardiologie erheblich vorantreiben, indem sie die Rolle der Fibroblastenaktivierung bei HI bestätigen und eine völlig neue Behandlungsrichtung durch innovative, intelligente Biomaterialien eröffnen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Jason A. Burdick, Ph.D.