Die epigenetische Landschaft von Osteoarthrose: Untersuchung der entscheidenden Modifikationen von Histonen mittels der EpiTOF Technologie und Erforschung ihrer molekularen Mechanismen

• Antragstellerin: Dr. Ann-Christine Severmann
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 552274895

Osteoarthrose (OA) ist die weltweit am weitesten verbreitete Gelenkerkrankung. Sie führt zur Schädigung des Gelenkknorpels, zum Umbau des subchondralen Knochens, und zur Entzündung des Gelenks, woraus Schmerzen und Bewegungseinschränkungen resultieren. Zurzeit sind nur symptomatische Therapieoptionen verfügbar, es ist jedoch keine kurative Behandlung möglich, sodass OA eine erhebliche medizinische und gesellschaftliche Belastung darstellt. Ein besonders charakteristisches Kennzeichen von OA ist der Abbau des Gelenkknorpels (GK). Dessen einziger Zelltyp, der Chondrozyt, verliert dabei seine gesunden molekularen Merkmale, produziert eine biologisch minderwertige extrazelluläre Matrix (EZM) und löst die Schädigung des Gelenks aus. Pathologische Veränderungen in OA-Chondrozyten wurden bereits auf mRNA- und Protein-Ebene beschrieben, wobei eine Vielzahl von regulatorischen Netzwerken betroffen ist. Eine mögliche gemeinsame Ursache für die beobachteten Veränderungen sind epigenetische Modifikationen, die zur Fehlregulation des Genexpressionsprofils der OA-Chondrozyten führen. Kurzgefasst sind Histone Proteine, die DNA kondensieren und verpacken. Die DNA wird dabei um die Histon-Komplexe gewunden, welche durch verschiedene Enzyme biochemisch modifiziert werden können. Dies reguliert die Zugänglichkeit des Chromatins und somit die Genexpression. Während der embryonalen Entwicklung von Knorpel bestimmen Histon-Modifikationen die Zellidentität und -kompetenz, in der Homöostase des GK und der Entstehung von OA sind sie aber größtenteils unerforscht. Basierend auf Daten von mRNA-Sequenzierungen von Einzelzellen wurde gezeigt, dass nicht alle Chondrozyten des GK den selben Phänotyp aufweisen, und dass die Komposition von Chondrozyten-Subtypen bei OA verändert ist. Im Rahmen des beantragten Projekts werde ich Unterschiede einer umfangreichen Auswahl von Histon-Modifikationen zwischen aus Patientenproben gewonnenen gesunden und OA-Chondrozyten untersuchen. Dazu verwende ich Epigenetic landscape profiling using cytometry by Time-Of-Flight (oder EpiTOF), eine moderne Technologie zur Analyse von Protein-Epitopen in Einzelzellen. Ich werde untersuchen, wie Histon-Modifikationen die Expression von gesunden und krankheitsrelevanten Markern, die Identität von Chondrozyten und deren Zell-Funktionen beeinflussen. Ich gehe davon aus, dass eine Veränderung der epigenetischen Landschaft von Chondrozyten zu einer Modifizierung ihrer Zell-Identität und somit zur Expression einer für GK ungeeigneten EZM führt. Gezielte Beeinflussungen von epigenetischen Modifikationen haben das Potential ganze genregulatorische Netzwerke wiederherzustellen und eröffnen damit einen neuen Zugang zu therapeutischen Maßnahmen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Belgien, Schweiz
• Gastgeberinnen / Gastgeber: Professor Rik Lories, Ph.D.; Professorin Silvia Monteagudo, Ph.D.; Professorin Dr. Caroline Ospelt