LRRC15-gerichtete Theranostika - Eine neue Behandlungsmethode für das duktale Pankreasadenokarzinom (PDAC), die sowohl auf die Tumorzellen als auch auf die Tumormikroumgebung (TME) abzielt

• Antragstellerinnen: Professorin Katharina Lückerath, Ph.D.; Marija Trajkovic-Arsic, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 552440240

Das duktale Pankreasadenokarzinom (PDAC) verläuft zumeist tödlich; neue, wirksamere Behandlungsmöglichkeiten werden dringend benötigt. Hier stellen wir ein neues Konzept in der PDAC-Behandlung vor; wir werden die Wirksamkeit einer neuen Radioimmuntherapie (RIT) und ihre Wirkmechanismen untersuchen. Unser Ansatz für RIT ist einzigartig: Er ist auf die Tumormikromilieu (TME) ausgerichtet, die sich als kritischer Faktor für die Behandlungsresistenz herausgestellt hat, und kann sowohl durch die Abtötung von Tumorzellen als auch durch die Reprogrammierung des TME eine anti-PDAC-Wirkung entfalten. Gemeinsam mit unseren Kooperationspartnern haben wir einen radioaktiv markierten Antikörper gegen LRRC15 entwickelt. LRRC15 wird auf krebsassoziierten Fibroblasten (CAF), die PDAC-Zellen umgeben, exprimiert und ist ein Biomarker für diese. Vorläufige Daten in Sarkom- und Brustkrebs-Mausmodellen zeigen, dass unser 177Lu-LRRC15-Antikörper spezifisch an LRRC15 bindet, internalisiert und für ≥14 Tage in Tumoren verbleibt, was zu einer geringeren Tumorlast und einem verlängerten Überleben führt. In syngenen PDAC-Mausmodellen mit LRRC15+ CAF reicherte sich 177Lu-LRRC15 spezifisch im PDAC-Gewebe an und zeigte in einer Pilotstudie Anti-Tumoreffekte. Die übergeordneten Hypothesen des Antrags sind, dass LRRC15-RIT (i) als Monotherapie effektiv ist; (ii) die Immunogenität verstärkt; und (iii) immunsuppressive und protumorigene Signale von Stromazellen durch Reprogrammierung von CAF reduziert. Das Verständnis dieser Adaptionen ermöglicht die Identifizierung von PDAC-Verwundbarkeiten, die in rational konzipierten RIT-Kombinationsschemata ausgenutzt werden können. Wir werden diese Hypothesen in 2 spezifischen Zielen unter Verwendung von orthotopen und genetischen PDAC-Mausmodellen adressieren. Wir werden: (1) LRRC15-RIT als Behandlungsoption für PDAC etablieren (Bioverteilung, Tumor- und Organ-Dosen, Wirksamkeit als Monotherapie); und (2) das komplexe Zusammenspiel zwischen Tumor und TME aufklären, indem wir die molekularen und zellulären Auswirkungen von LRRC15-RIT in Tumorzellen, CAF und Immunzellen profilieren. Zusammengefasst werden wir ein neues Immuntheranostikum untersuchen, das sowohl auf Tumorzellen als auch das TME abzielt. Wir erwarten, dass LRRC15-RIT systemische Wirkungen hat, die es ermöglichen könnten, Barrieren für die therapeutische Wirksamkeit zu überwinden, die durch die PDAC-Heterogenität entstehen. Unsere mechanistischen Analysen werden zum Verständnis der PDAC-Biologie beitragen und Determinanten des (Nicht-)Ansprechens auf diese Therapie identifizieren, die in synergistisch wirkenden RIT-Kombinationsschemata ausgenutzt werden können. Der erfolgreiche Abschluss der vorgeschlagenen Studien wird die klinische Translation von LRRC15-Theranostika unterstützen und somit den Patienten und der wissenschaftlichen Gemeinschaft zugutekommen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen