Target Protein Degradation der cAMP dependent Protein Kinase A catalytic subunit zur Steigerung der Erfolgsrate von Immuntherapie bei Melanomen

• Antragsteller: Dr. Johannes Köckenberger
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553027799

Therapien mit Immun-Checkpoint-Blockade (ICB), die die Inaktivierung von T-Zellen durch Krebszellen über die Bindung von Immun-Checkpoint-Rezeptoren blockieren, waren ein Durchbruch in der Krebsbehandlung. Leider zeigen viele Krebsarten eine Immunschwäche, einschließlich einer T-Zell-Erschöpfung, die zu einer primären und erworbenen Arzneimittelresistenz gegen die Immun-Checkpoint-Blockade führt. Beispielsweise beträgt die Nichtansprechrate beim Melanom 42 – 56 %. Im Jahr 2023 entdeckte das Gutkind-Labor am UC San Diego Cancer Center, dass die Aktivierung der Gαs-PKA-Signalkaskade von zentraler Bedeutung für die CD8+-T-Zell-Dysfunktion und derer Erschöpfungsmechanismen bei Krebs ist. Allerdings sind viele verschiedene Gαs-Rezeptoren auf erschöpften CD8+ T-Zellen. Daher ist die gezielte Behandlung von PKA, dem zentralen Downstream-Knoten für fehlregulierte Gαs-Rezeptor-vermittelte Signalübertragung, ein vielversprechender Ansatz, um eine kombinatorische Therapie zu finden, die das Ansprechen auf eine Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie verbessert. In einer Vielzahl von Studien wurde gezeigt, dass der gezielte Abbau von Proteinen einer einfachen Hemmung überlegen sein kann, indem er die Selektivität erhöht und Arzneimittelresistenzen überwindet. PKA ist in großen Proteinkomplexen (Signalosomen) in unmittelbarer Nähe zu seinen Substraten organisiert. Desswegen könnte gezielter Proteinabbau der PKA katalytischen untereinheit a (PKACA) eine attraktive Therapie zur Aktivierung des Immunsystems gegen Krebs darstellen. Basierend auf dem kürzlich veröffentlichten PKA-Inhibitor BLU0588 habe ich Docking-Studien durchgeführt und eine Pilotbibliothek gezielter Proteinabbaumoleküle entworfen. Durch Synthese und Tests in lebenden Krebszellen konnten aktive PKACA-Abbaumoleküle identifiziert werden. Mit diesem ersten Satz an Verbindungen haben wir eine biologische Testpipeline mit einem umfassenden Satz an Assays aufgebaut, um frühe Treffer zu identifizieren und die chemische Optimierung zu steuern. Wir wollen den pharmakologische PKACA-abbau im Zusammenhang mit dem Ansprechen auf eine Immuntherapie bei Krebs untersuchen. Wir wollen auch die Möglichkeit der Ergänzung der Immun-Checkpoint-Blockade durch PKACA-abbauende Medikamente als kombinatorische Therapie zur Überwindung von Immuntherapieversagen untersuchen. Um diese Ziele zu erreichen, werde ich mit erstklassigen Experten in den Bereichen gezielte Proteinabbau (Fleur Ferguson, Mentorin), Immunonkologie (Silvio Gutkind, Co-Mentor) und PKA-Strukturbiologie (Susan Taylor) zusammenarbeiten. Konkrete Ziele sind: Ziel 1: Optimierung von PKACA-degraders um wirksame und selektive Abbaumoleküle mit guten pharmakokinetischen Eigenschaften zu entwickeln. Ziel 2: PKACA-Abbauende Moleküle auf In-vitro- und In-vivo-Modellen der T-Zell-Erschöpfung anwenden, um PKA als therapeutisches Ziel in der Immunonkologie zu validieren und den therapeutischen Index durch Vergleich mit gesunden Zellen zu messen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Fleur M. Ferguson, Ph.D.