Die Rolle des Notch Signalweges in Osteoarthrose - Eine präklinische Studie mit Fokus auf den Notch2 und -3 Rezeptor in einem murinem Arthrosemodell.

• Antragsteller: Dr. Tobias Malte Ballhause
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553191093

Osteoarthrose (OA) ist eine Krankheit der Gelenke, von der mit zunehmendem Alter nahezu alle Menschen betroffen sind. Hierbei kommt es zu einem Knorpelschaden mit Umbau der subchondralen Lamelle und Abnahme des Gelenkspaltes. Die steigende Lebenserwartung der Menschen sowie der wachsende Anteil an Menschen mit Übergewicht wird die Inzidenz von OA noch weiter zunehmen lassen. Daher ist die Forschung nach Therapiemöglichkeiten von äußerster Wichtigkeit. Der Notch Signalweg reguliert Zelldifferenzierung. Vorangegangene Arbeiten konnten belegen, dass sowohl der Notch2 als auch der -3 Rezeptor einen regulierenden Einfluss auf das Knorpel- und Knochengewebe sowie die Synovia hat. Alle drei Gewebetypen sind pathologisch verändert bei OA. Im Gegensatz zum Notch1 Rezeptor, dessen Blockade einen protektiven Einfluss auf die Ausbildung von OA hat, gibt es keine spezifischen Untersuchungen zu Notch2 und -3. In Mauslinien mit Notch2-Überexpression (HCS) sowie einer Notch3-Defizienz (N3(d/d)) soll der Einfluss des jeweiligen mutieren Rezeptors auf die Differenzierung von primären Knochen- und Knorpelzellen untersucht werden. Das Diuretikum Spironolacton ist ein globaler Hemmer des Notch Signalweges. Doch die Beeinflussung der Signalkaskade in Knochen- und Knorpelzellen ist noch nicht spezifisch untersucht worden. Durch die Behandlung der Zellen mit Spironolacton soll nach Dosis-abhängigen Veränderung in der Notch Signalkaskade und assoziierten Signalwegen gesucht werden. Da OA eine Erkrankung des gesamten Gelenks ist, sind in vivo Experimente mit den mutierten Mauslinien geplant. Hierzu wird bei HCS und N3(d/d) Mäusen sowie den entsprechenden Wildtyptieren das vordere Kreuzband durchgeschnitten (ACLT). Dies ruft eine Kniegelenksarthrose im rechten Hinterlauf hervor. Nach 4 und 8 Wochen werden die Kniegelenke molekularbiologisch, radiologisch und histologisch untersucht. Im Falle der HCS-Mäuse ist eine stärkere OA zu erwarten. Durch die gesteigerte Aktivität des Notch2 Rezeptors kommt es zur vermehrten Aktivierung der Matrix-Metalloprotease-13, welche katabol auf das Knorpelgewebe wirkt. Bei den N3(d/d) Mäusen sollte die OA geringer ausfallen, verglichen zu Wildtyptieren. Denn es ist mit einer geringeren Immunantwort der zu rechnen. Abschließend ist die Untersuchung der Notch Rezeptoren in arthrotischen, humanen Hüftköpfen geplant. Hierbei wird der Hüftkopf in Regionen eingeteilt, in Abhängigkeit von der anatomischen Lage und Exposition gegenüber mechanischer Last. Es ist von einer veränderten Expression der Notch Rezeptoren in den unterschiedlich belasteten Regionen auszugehen. Das Expressionsmuster der Notch Rezeptoren wird mit der Ausprägung der OA sowie der präoperativen Schmerzempfindung und Funktionalität im Hüftgelenk der Patienten:innen korreliert. Dieser translationale Teil des Projektes wird einen Einblick in die Beteiligung der einzelnen Notch Rezeptoren und an den arthrotischen Umbauprozessen im menschlichen Hüftgelenke geben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Johannes Keller, Ph.D.