Aufklärung der monogenen Ursachen und genetischen Modifikatoren der Parkinson-Krankheit auf globaler Ebene

• Antragstellerin: Dr. Lara Mariah Lange
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553295018

Etwa 15% der Parkinsonsyndrome haben eine monogene Ursache. In den vergangenen Jahrzehnten wurden dank sich rasch entwickelnder Technologien enorme Fortschritte im Verstehen monogener neurologischer Erkrankungen erzielt; z.B. durch "Technologien der dritten Generation" wie Long-Read-Sequenzierung (LRS). LRS ist eine Technik, die im Vergleich zur herkömmlichen "short-read" Genomsequenzierung (WGS) längere Sequenzierabschnitte ermöglicht und damit den Nachweis komplexer Strukturvarianten (SVs) erlaubt. SVs bedingen einen Großteil der menschlichen genetischen Variation, sind jedoch in der Parkinsongenetik wenig erforscht. Eine zweite Limitation der Parkinsongenetik-Forschung ist, dass die meisten Studien in weißen/europäischen Ethnien durchgeführt wurden, was unser Wissen über monogene Parkinsonformen auf globaler Ebene enorm einschränkt. Um diese Lücken zu schließen, ist das übergeordnete Ziel dieses Antrages, monogene Ursachen von Parkinson in diversen Ethnien weiter zu erforschen. Die Projekte werden als Teil des Global Parkinson's Genetics Program (GP2) durchgeführt. Das erste Ziel ist ein besseres Verständnis der bekannten monogenen Formen und ihres genetischen Spektrums in verschiedenen Ethnien. Wir werden Genotypisierungs- und WGS-Daten für bis zu 100.000 Personen mit Parkinson generieren, die zur Untersuchung des genetischen Spektrums und Durchführung von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen in verschiedenen Populationen sowie zur Untersuchung genetischer Modifikatoren der Penetranz und Expressivität in ausgewählten monogenen Parkinsonformen mittels einer genomweiten Assoziationsstudie verwendet werden. Das zweite Ziel ist die systematische Analyse von SVs als monogene Ursache von Parkinson. Zuerst wird dies auf Kohortenebene durch Nutzung der WGS-Daten und einer speziellen bioinformatischen Pipeline durchgeführt. Anschließend werden die Ergebnisse mittels LRS in einer Untergruppe validiert und die identifizierten SVs weiter charakterisiert. Das dritte Ziel ist die Untersuchung potenziell neuer monogener Parkinsonursachen durch Anwendung von LRS in priorisierten Individuen, bei denen eine monogene Ursache aufgrund eines jungen Erkrankungsalters oder einer positiven Familienanamnese wahrscheinlicher ist, bei denen jedoch zuvor keine ursächliche genetische Variante mittels short-read WGS identifiziert wurde. Zusammenfassend zielt das Projekt darauf ab, bekannte monogene Parkinsonformen besser zu verstehen, indem eine multi-ethnische Kohorte untersucht und Genotyp-Phänotyp-Korrelationen sowie 'modifier studies' auf globaler Ebene durchgeführt werden. Weiterhin sollen mögliche neue monogene Ursachen durch Anwendung neuer, hochmoderner Methoden wie LRS identifiziert werden. Es sollen also zwei wichtige Lücken in der Parkinson-Forschung adressiert werden, indem historisch unterrepräsentierte Populationen inkludiert und fortschrittliche Methoden angewandt werden, um genetische Ursachen zu identifizieren, die bisher nicht detektiert werden konnten.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Andrew Singleton, Ph.D.