Chemoproteomik gestützte Entwicklung von kovalenten Liganden zum zielgerichteten Abbau onkogener Transkriptionsfaktoren

• Antragsteller: Dr. Christian Stieger
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553700363

Die Fehlregulierung von Transkriptionsfaktoren und Transkriptionsregulatoren ist eine der Hauptursachen von Krebs. Jedoch sind diese Proteine äußerst anspruchsvolle Ziele für die Entdeckung von Arzneimitteln, da sie häufig Protein-Protein- oder Protein-DNA-Wechselwirkungen eingehen und keine geeigneten Bindungstaschen besitzen, da große Teile dieser Proteine intrinsisch ungeordnet sind. Aus diesem Grund ist es schwierig, Transkriptionsfaktoren mit klassischen niedermolekularen Wirkstoffen zu bekämpfen. Molekulare Klebstoffe ("Molecular Glue") oder andere monovalente Degrader könnten eine vielversprechendere Strategie für die gezielte Behandlung dieser Zielproteine sein. Kovalente Liganden, die keine tiefen Bindungstaschen benötigen, weil ihre Bindung durch eine Kombination aus Reaktivität und Bindungsaffinität bestimmt wird, können als attraktive Ausgangspunkte für die Entdeckung monovalenter Degrader dienen, die auf Transkriptionsfaktoren wirken. Dieses Projekt zielt darauf ab, systematisch entweder als Molecular Glue wirkende oder Destabilisierung basierte Degrader zu identifizieren, die auf die onkogenen und eng verwandten Transkriptionsfaktoren YAP (Yes-Associated Protein) und TAZ (Transcriptional coActivator with PDZ-binding motif, auch bekannt als WWTR1) abzielen. Diese beiden Transkriptionsregulatoren sind Schlüsselkomponenten der Hippo- und Wnt-Signalwege und sind häufig in verschiedenen soliden Tumoren hochreguliert. Trotz ihrer bedeutenden Rolle in verschiedenen Krebsarten gelten beide als „nicht therapierbar“, und es wurde bisher kein direkter Hemmstoff oder Degrader gefunden. Ich werde eine Bibliothek kovalenter Liganden in zielgerichteten Screens mit transgenen HiBit-Zelllinien verwenden, die es mir erlauben den Abbau der Zielproteine in hohem Durchsatz zu verfolgen. Nach erfolgreicher Identifikation von potentiellen Degrader Molekülen, werde ich chemoproteomische und funktionelle genomische Ansätze verwenden, um den Wirkmechanismus der erhaltenen Screening-Treffer aufzuklären. Sobald ich vielversprechende Moleküle identifiziert habe, die als molekularer Klebstoff oder Destabilisator wirken, werde ich ihre proteomweite Selektivität untersuchen und gegebenenfalls die Verbindungsstruktur chemisch optimieren, um mögliche Leitmoleküle für die künftige Arzneimittelentdeckung zu erhalten. Die erwartete Entdeckung bietet nicht nur einen potenziellen Ausgangspunkt für die Entwicklung künftiger Krebstherapeutika, sondern wird der wissenschaftlichen Gemeinschaft auch wertvolle Hilfsmittel zur Untersuchung onkogener Transkriptionsfaktoren zur Verfügung stellen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Daniel Nomura