Verständnis krebsautonomer versus systemischer Mechanismen des KRAS-induzierten nekroptotischen Primings

• Antragstellerin: Professorin Dr. Silvia von Karstedt
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553712603

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist eine der Hauptursachen für Krebssterblichkeit. PDAC exprimiert hohe Mengen an Caspase 8, einem zentralen Enzym, das verschiedene Arten des regulierten Zelltods reguliert. Mithilfe gentechnisch veränderter Mausmodelle für PDAC konnten wir zeigen, dass die onkogene KRAS-gesteuerte neoplastische Transformation einen Transkriptionszustand des nekroptotischen „Primings“ induziert. Daher reicht die Deletion von Caspase 8 in PDAC-Mausmodellen aus, um die Mehrzahl der Vorläuferläsionen zu eliminieren, indem eine Induktion von Nekroptose ermöglicht wird. Mechanistisch induziert die Expression des Treiber-Onkogens KRAS eine STING-abhängige Typ-I-Interferon (IFN)-Reaktion, die zu einer Hochregulierung von Nekroptose-assoziierten IFN-stimulierten Genen (ISGs) einschließlich ZBP1 und MLKL führt, was zu einem nekroptotischen Priming führt. Während diese Daten eine funktionelle Rolle für eine erhöhte Caspase-8-Expression in PDAC aufzeigen und nekroptotisches Priming als neues Prinzip entdecken, stellen sich mehrere mechanistische Fragen unterhalb der onkogenen KRAS-Expression und Typ-I-IFNs, einschließlich der Frage, wie onkogenes KRAS STING aktiviert und ob KRAS-mutierte Zellen in vitro und in vivo nekroptotisches Priming auf auto- und/oder parakrine Weise induzieren. Diese Fragen sollen als Teil dieses Antrags bearbeitet werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen