Die räumliche Zusammensetzung des Tumormikromilieus als prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf Immuntherapien in nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen mit hoher PD-L1-Expression

• Antragsteller: Dr. Philip Bischoff
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 554596062

Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom ist die am häufigsten zum Tode führende Krebserkrankung. Die meisten Patient*innen werden in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert, in denen eine kurative chirurgische Therapie nicht mehr möglich ist und stattdessen palliative systemische Therapien zum Einsatz kommen. Wie auch bei vielen anderen Krebserkrankungen, weisen nicht-kleinzellige Lungenkarzinome häufig Mechanismen auf, welche die Tumorzellen vor der körpereigenen Immunabwehr schützen. Ein wichtiger Bestandteil in der systemischen Therapie fortgeschrittener nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome sind moderne Immuntherapien, welche diese Schutzmechanismen durchbrechen und eine effektive Immunantwort gegen die Tumorzellen ermöglichen. Aktuell kommen dabei vor allem so genannte Checkpoint-Inhibitoren zum Einsatz, welche die immunsuppressive Funktion des Oberflächenmoleküls PD-L1 auf den Tumorzellen unterbinden. Die Menge an Tumorzellen, welche PD-L1 auf ihrer Oberfläche tragen, hat sich in der histopathologischen Routinediagnostik als prädiktiver Biomarker etabliert, um vorherzusagen, ob Lungenkrebspatient*innen auf eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren ansprechen. Dieses Vorgehen ist im klinischen Alltag jedoch zu ungenau und ein relevanter Anteil der Patient*innen wird daher nicht adäquat therapiert und/oder unnötigen Nebenwirkungen ausgesetzt. Viele weitere mögliche prädiktive Biomarker, wie die Tumormutationslast oder tumorinfiltrierende Lymphozyten, sind zwar Gegenstand der Forschung, wurden jedoch bislang nicht in den klinischen Alltag implementiert. Außerdem wird zunehmend anerkannt, dass insbesondere die Zusammensetzung des Tumormikromilieus das Ansprechen auf Immuntherapien maßgeblich beeinflusst. Hochmoderne räumlich aufgelöste Genexpressionsanalysen auf Einzelzellebene erlauben erstmals, das Tumormikromilieu in seiner Komplexität umfassend zu analysieren. In dem hier beschriebenen Projekt möchten wir diese Technologie zum einen dafür nutzen, um in sehr frühen Stadien des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms zu untersuchen, in welchen Schritten ein immunsupprimierendes Tumormikromilieu entsteht, welches das Tumorwachstum ermöglicht. Zum anderen möchten wir in Tumorbiopsien von Lungenkrebspatient*innen analysieren, ob die räumliche Zusammensetzung des Tumormikromilieus eine Vorhersage des Therapieansprechens erlaubt. Zuletzt soll die räumliche Analyse des Tumormikromilieus in Tumorbiopsien nach erfolgter Immuntherapie und anschließendem Tumorprogress mögliche Resistenzmechanismen aufdecken. Ergänzend werden wir Mutationsanalysen durchführen, um herauszufinden, inwiefern sich das genetische Profil der Tumorzellen und die Zusammensetzung des Tumormikromilieus gegenseitig bedingen. Ich bin davon überzeugt, dass sich durch die Anwendung räumlich aufgelöster Genexpressionsanalysen auf Einzelzellebene neuartige prädiktive Biomarker identifizieren lassen, welche die personalisierte Behandlung von Lungenkrebspatient*innen verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen