Axonale Funktionen von 7SK während der Entwicklung von Motoneuronen und in Motoneuronerkrankungen

• Antragsteller: Dr. Michael Briese
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 554960089

Motoneurone sind stark polarisierte Zellen, die ihre Axone über weite Strecken aussenden, um sich mit ihren Zielmuskeln zu verbinden. Während der Entwicklung von Motoneuronen trägt der axonale mRNA-Transport entscheidend zur lokalen Synthese von Proteinen bei, die für das Axonwachstum und die Bildung von Synapsen erforderlich sind. Eine Störung der axonalen mRNA-Lokalisierung kann Axone destabilisieren, was ein frühes pathologisches Ereignis bei Motoneuronerkrankungen wie der spinalen Muskelatrophie (SMA) ist. Die nichtkodierende RNA 7SK ist im Nukleus angereichert und steuert dort die Transkription von nahezu allen Genen. 7SK ist hoch strukturiert und wurde im Hinblick auf ihre Funktion als RNA-Gerüst, das die Aktivität des nukleären P-TEFb-Komplexes kontrolliert, eingehend charakterisiert. Wir konnten zeigen, dass 7SK in Motoneuronen nicht nur im Zellkern vorhanden, sondern auch in Axonen lokalisiert ist, was auf wichtige Funktionen für das Axonwachstum und die Herstellung neuromuskulärer Verbindungen hinweist. In unserem vorgeschlagenen Projekt möchten wir die Protein- und RNA-Zusammensetzung der axonalen 7SK-Komplexe von primären Motoneuronen der Maus und von aus iPS-Zellen differenzierten humanen Motoneuronen charakterisieren. Darüber hinaus werden wir 7SK Knockout (KO) iPS-Zellen generieren, um in humanen Motoneuronen die Auswirkungen eines 7SK Verlustes auf das Wachstum und die Reifung der Axone zu charakterisieren. Mit Hilfe von Transkriptomanalysen und Translationsassays möchten wir Transkripte identifizieren, deren axonale Lokalisierung und lokale Translation von 7SK-Transportpartikeln kontrolliert wird. Schließlich werden wir untersuchen, ob Defekte in axonalen 7SK-abhängigen Prozessen zu den Pathomechanismen der SMA beitragen. Wir erwarten, dass die im Rahmen des Projekts gewonnenen Erkenntnisse nicht nur neue axonale Funktionen für 7SK aufzeigen, sondern auch neue Einblicke in die RNA Pathomechanismen liefern, die Motoneuronerkrankungen zugrunde liegen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen