Innate Lympoid Cells Typ 3 (ILC3) induzieren einen profibrotischen Phänotyp in Makrophagen und stimulieren somit den fibrotischen Gewebeumbau bei Patienten mit systemischer Sklerose (SSc)

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 554988076

Fibrotische Erkrankungen zeichnen sich durch eine pathologische Ablagerung von extrazellulärer Matrix aus, welche die Funktionalität der betroffenen Gewebe zunehmen beeinträchtig. Fibrosierende Erkrankungen sind an bis zu 45% der Todesfälle in Industrieländern beteiligt. Die systemische Sklerose (SSc) ist dabei eine prototypische systemisch-fibrosierende Erkrankung mit entzündlichen und fibrotischen Manifestationen. Dabei gelten von infiltrierenden Entzündungszellen freigesetzte Mediatoren als wichtige Mediatoren der pathologischen Fibroblastenaktivierung in der SSc. Von besonderer Bedeutung scheinen dabei alternativ-aktivierte Makrophagen (AAM) zu sein, die nicht nur in räumlicher Nähe zu aktivierten Fibroblasten, sog. Myofibroblasten, akkumulieren, sondern auch eine Vielzahl an profibrotische Mediatoren sezernieren. Die zellulären Interaktionen und die molekularen Mechanismen der alternativen Aktivierung von Makrophagen in der SSc und in anderen fibrosierenden Erkrankungen sind jedoch nicht ausreichend bekannt. Hier propagieren wir Innate Lymphoid Cells Typ 3 (ILC3) als profibrotischen Zelltyp, der die alternative Aktivierung von Makrophagen fördert und somit den fibrotischen Gewebeumbau vorantreibt. In unseren Vorarbeiten zeigen wir, dass die ILC3 Zahlen in der fibrotischen Haut von SSc Patienten und in verschiedenen Tiermodellen konsistent erhöht sind. Der adoptive Transfer von ILC3 in Rag2/IL2Rg defiziente Mäuse (denen T- und B-Zellen sowie auch alle ILC fehlen) führt zu einer signifikant verstärkten Lungen- und Hautfibrose. RNASeq Analysen zeigen nach ILC3 Transfer eine starke Signatur alternativ aktivierter Makrophagen (AAM). ILC3 sind zwar im Kokulturexperiment nicht in der Lage, ruhende Fibroblasten zu aktivieren, fördern aber die alternative Aktivierung von Makrophagen und können über diesen indirekten Mechanismus die Myofibroblastendifferenzierung und den fibrotischen Gewebeumbau initiieren. Im Rahmen des vorliegenden Antrags sollen die ILC3-induzierten profibrotischen Makrophagenpopulationen eingehend charakterisiert werden, mögliche Ansätze zur therapeutischen Beeinflussung der Interaktionen zwischen ILC3, Makrophagen und Fibroblasten definiert und in verschiedenen murinen und humanen Modellen validiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen