Ausnutzung mitochondrialer Anfälligkeit von Neuronen von Patienten mit Chorea Huntington zur Entdeckung neuer Behandlungsmöglichkeiten auf molekularer Ebene

• Antragsteller: Professor Alessandro Prigione, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555130237

Die Erweiterung des Glutamin-Trakts (poly-Q) im Protein Huntingtin (HTT) verursacht die neurodegenerative Erkrankung Chorea Huntington (HD). Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass mutiertes HTT (mHTT) die Gehirnentwicklung stört. Um mechanistische Einblicke in die Auswirkungen von menschlichem mHTT auf die Neuroentwicklung zu gewinnen, haben wir zuvor induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) so manipuliert, dass sie eine mutierte 70Q-Expansion einführen oder den Poly-Q-Trakt von HTT entfernen. Wir fanden heraus, dass die Einführung von 70Q eine abweichende Entwicklung von zerebralen Organoiden mit einem Verlust der neuralen Vorläuferorganisation verursachte. Die frühe Neuroentwicklungssignatur von mHTT hob die Dysregulation des Proteins coiled-coil-helix-coiled-coil-helix domain containing 2 (CHCHD2) hervor, eines Transkriptionsfaktors, der an der integrierten mitochondrialen Stressreaktion beteiligt ist. Die CHCHD2-Unterdrückung wurde mit einer abnormen mitochondrialen Morphodynamik und Funktion in Verbindung gebracht. Wir schlagen nun vor, die mechanistische Rolle von CHCHD2 in der Pathogenese der Huntington-Krankheit und ihre Auswirkungen auf die menschliche Neuroentwicklung genauer zu untersuchen. Wir schlagen vor, die folgenden Fragen zu beantworten: (i) Treten die neurologischen Entwicklungsdefekte und die CHCHD2-Beeinträchtigung innerhalb der striatalen Gehirnzellen und der medium spiny neurons auf, die bekanntermaßen bei HD-Patienten besonders beeinträchtigt sind? Kann dies sowohl in gentechnisch veränderten Zellen als auch in patienteneigenen Zellen rekapituliert werden? (ii) Welche nachgeschalteten Folgen haben CHCHD2-vermittelte Defekte auf die Struktur und Funktionalität von Mitochondrien in sich entwickelnden Hirnzellen? (iii) Kann CHCHD2 ein Angriffspunkt für Interventionen sein? Und was sind seine mechanistischen Partner und Regulatoren? Zur Beantwortung dieser Fragen werden wir regionalisierte Organoide des striatalen Gehirns verwenden, die nachweislich mittelgroße Stachelneuronen exprimieren, also die Gehirnzellen, die bei der Huntington-Krankheit spezifisch beeinträchtigt sind. Wir werden sowohl künstlich hergestellte iPSC-Linien als auch von Patienten stammende Linien verwenden. Wir werden verschiedene Technologien nutzen, darunter Einzelzell-Transkriptomik, fortschrittliche Bildgebungsanalysen, Biochemie sowie funktionelle und metabolische Untersuchungen. Unsere Daten werden die Auswirkungen von mHTT auf die menschliche striatal-spezifische Neuroentwicklung und auf die damit verbundene mitochondriale und metabolische Programmierung aufklären und könnten eine neue ursächliche Rolle für die CHCHD2-Dysregulation in der Pathogenese von HD aufdecken. Diese Ergebnisse könnten somit innovative Angriffspunkte für die Behandlung einer schädlichen neurologischen Erkrankung aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen