Auslöser und Signalkaskaden von Metabolischer Aktivierung in Fettgewebemakrophagen

• Antragsteller: Jan Ackermann
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555457084

Metabolisch aktivierte Makrophagen bezeichnet einen gut charakterisierten Makrophagenphänotyp mit einer einzigartigen Spezialisierung auf Fettstoffwechsel. Seit Jahrzehnten werden metabolisch aktivierte Makrophagen mit Adipositas und der nachfolgenden Entwicklung von Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht. In den letzten Jahren wurden mehrere Zellkulturmodelle entwickelt, um ihre Eigenschaften zu untersuchen. Durch die Kombination moderner Gene Editing- und Hochdurchsatz-Screening-Technologien ist es nun möglich, die zugrundeliegenden Signalwege und Determinanten dieses Makrophagenphänotyps in Zellkulturen zu untersuchen. Ziel des Projekts "Triggers and signaling pathways of metabolic activation in adipose tissue macrophages" ist es mit Hilfe eines gepoolten CRISPR-Screens Gene und regulatorische Netzwerke zu identifizieren, die die metabolische Aktivierung von Makrophagen bestimmen. Da die metabolische Aktivierung ein Schlüsselprozess bei der Entwicklung des metabolischen Syndroms und der daraus resultierenden Begleiterkrankungen ist, könnte ein tieferes Verständnis ihrer Pathophysiologie neue Ansätze für die Behandlung oder Prävention des metabolischen Syndroms eröffnen. Das Design des vorgeschlagenen Projekts wird zusätzlich zum Verständnis von Metabolismus und Entzündungskaskaden in Makrophagen beitragen. Im Vorfeld haben wir erfolgreich ein Zellkultursystem etabliert, das eine valide und zuverlässige Induktion von metabolisch aktivierten Makrophagen mit Palmitat in primären murinen BMDMs ermöglicht. In der Bearbeitungszeit für das Walter-Benjamin-Stipendium sollen mehrere Makrophagen-Zelllinien, die in unserem Labor bereits vorhanden sind, mit Palmitat behandelt und auf ihre Ähnlichkeit mit metabolisch aktivierten Makrophagen im Fettgewebe untersucht werden. In den Labors von Susan Carpenter an der University of California, Santa Cruz, soll die vorteilhafteste Zelllinie editiert werden, sodass sie die Cas9-Endonuklease in Kombination mit einem geeigneten Reporter, z. B. Plin2, exprimiert. Schließlich soll der CRISPR-Screen im Labor von Michael Böttcher, der über mehr als 10 Jahre Erfahrung mit CRISPR-Screens verfügt, an der Martin-Luther-Universität Halle/Wittenberg durchgeführt werden. Dies wird dazu beitragen, die komplexen Zusammenhänge von angeborener Immunität und Stoffwechsel zu verstehen. Das beantragte Projekt soll wertvolle Einblicke in die Pathophysiologie des durch Adipositas verursachten Typ-2-Diabetes liefern.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle