Umwandlung T-Zell hemmender Signale in rezidivierten/refraktären B-Zell Lymphomen mittels CRISPR knock-in Schaltrezeptor CAR T-Zellen

• Antragsteller: Dr. Hyatt Balke-Want
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555464052

Chimäre Antigen Rezeptoren (CAR) sind die erste Iteration klinisch angewendeter synthetischer Immunrezeptoren und haben die Behandlung von B-Zell Lymphomen (BZL) revolutioniert. Jedoch zeigt ein relevanter Teil der Patienten kein langfristiges Ansprechen. Schaltrezeptoren (SR) sind ein schlagkräftiges Instrument, um die Effektivität von CAR T-Zellen zu steigern. Hier wird der extrazelluläre Teil eines hemmenden Rezeptors mit den aktivierenden Domänen eines ko-stimulatorischen Moleküls kombiniert, sodass ein inhibitorisches in ein aktivierendes Signal umgewandelt werden kann. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass LGALS9 (Galektin-9) in BZL überexprimiert wird. Daher ist unser Ziel, das Verständnis der Interaktion zwischen Galektin-9 und dem mutmaßlichen T-Zell hemmenden Rezeptor TIM-3 zu vertiefen. Hierdurch generieren wir eine molekulare Grundlage, konventionelle TIM-3 SR CAR T-Zellen in BZL zu testen, und mit TIM-3 SR CAR T-Zellen der nächsten Generation zu vergleichen, welche mittels CRISPR knock-in (CKI) in HAVCR2 inserieren. Der zeitgleiche Verlust des endogenen TIM-3 hat das Potenzial, die Wirksamkeit von CAR T-Zellen bei BZL zu erhöhen. Schließlich werden wir unsere Expertise zur Genom Manipulation nutzen, um CKI TIM-3 SR CAR T-Zellen zu entwickeln und zu testen, die mit einem schnellen Herstellungsprotokoll ( 2 Tagen) generiert werden, um die Produktstammhaftigkeit und -persistenz zu verbessern. Unsere Arbeit wird Einblicke in die T-Zell supprimierenden Signale bei BZL und Maßnahmen zu deren Überwindung liefern, indem wir sowohl die Wirksamkeit als auch die Langlebigkeit von CAR T-Zellen verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen