Die Rolle des Sekretoms des viszeralen Fettgewebes bei der Entwicklung der Metabolische Dysfunktions-assoziierte Steatotische Lebererkrankung

• Antragstellerin: Dr. Lucia Mastrototaro
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555504551

Adipositas und Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) sind die Hauptursachen der Pathogenese der Metabolische Dysfunktions-assoziierte Steatotische Lebererkrankung (MASLD). Diese Erkrankung beinhaltet die Freisetzung von Fettsäuren aus dem Fettgewebe (AT) und deren Anhäufung in der Leber, was zu einem veränderten hepatischen Lipidstoffwechsel führt. Dysfunktionales Fettgewebe verschlimmert Adipositas und MASLD durch die Freisetzung von Hormonen, Zytokinen und extrazellulären Vesikeln (EV). Während eine Lipidüberlastung die mitochondriale Funktion in der Leber erhöht, ist diese im viszeralen Fettgewebe (VAT) von adipösen Personen mit MASLD reduziert. Diese Reduktion der mitochondrialen Kapazität im VAT ist mit einer höheren Insulinresistenz des Fettgewebes assoziiert. Kleine EV (sEV) sind wesentliche Bestandteile der Interorgan-Crosstalk und können die Fettablagerung und Entzündung in Hepatozyten erhöhen, sowie bei normalgewichtigen Mäusen Insulinresistenz induzieren, wenn sie von adipösen Mäusen stammen. Beim Menschen steigt die Anzahl der zirkulierenden und subkutanen AT (SAT)-sEV mit MASLD an, und sEV aus SAT von adipösen Personen mit MASLD beeinflussen den Insulinsignalweg in vitro, was möglicherweise T2DM und MASLD verschlimmert. Dies legt nahe, dass sEV potenzielle Biomarker für die Entwicklung von MASLD darstellen könnten und zur Pathogenese von T2DM und MASLD beitragen könnten. Daher zielt die aktuelle Studie darauf ab, zu untersuchen, wie sEV zur Entwicklung und Progression von MASLD führen. Insbesondere wollen wir aufklären, ob abnormale mitochondriale Aktivität im VAT die Freisetzung von sEV beeinflusst, die MASLD bei adipösen Personen verschlechtern könnten. Das Hauptziel ist es, den Protein Inhalt der VAT- und zirkulierenden sEV bei adipösen Personen mit und ohne MASLD zu charakterisieren. Dadurch könnte eine spezifische sEV-Signatur für MASLD definiert werden, und so die Krankheitsmechanismen zu verstehen, indem die sEV-vermittelte Crosstalk zwischen VAT und Hepatozyten untersucht wird. Das Verständnis dieser Mechanismen könnte neue therapeutische Strategien zur Behandlung und Reduzierung des T2DM und seiner verbundenen Komplikationen, einschließlich MASLD, bieten, indem der Inhalt und die Produktion von VAT-freigesetzten sEV manipuliert und blockiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Dr. Kalliopi Pafili