Der Beitrag der KDM5C-Mutation und des Y-Chromosomverlusts zum klarzelligen Nierenzellkarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Ian Frew
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555843009

Das klarzellige Nierenzellkarzinom (ccRCC) macht 70-80 % aller Nierenmalignome aus und ist einer der zehn am häufigsten auftretenden Tumoren bei Erwachsenen. Männer sind etwa doppelt so häufig von ccRCC betroffen wie Frauen. Die molekulare Grundlage der geschlechtsspezifischen Unterschiede beim ccRCC ist unbekannt. In diesem Projekt werden wir die miteinander verbundenen Rollen des X-Chromosom-kodierten Tumorsuppressorgens KDM5C, des Y-Chromosom-kodierten Tumorsuppressorgens KDM5D sowie den Verlust des gesamten Y-Chromosoms beim ccRCC untersuchen. Wir werden mehrere neue Zellmodelle generieren, um die Auswirkungen eines einzelnen und kombinierten Funktionsverlusts von KDM5C, KDM5D oder des Verlusts des gesamten Y-Chromosoms untersuchen zu können. Wir werden die einzigartigen Panels genetisch veränderter Zellen nutzen, um eine umfassende Reihe von Tests des veränderten Zellverhaltens und der genomischen Instabilität durchzuführen. Wir wollen verstehen, ob und wie die verschiedenen genetischen Veränderungen krebsrelevante Phänotypen beeinflussen. Ergänzend zu diesen phänotypischen Analysen werden wir alle Zellkulturen mittels RNA-Sequenzierung analysieren, um transkriptionelle Veränderungen zu identifizieren. Wir werden die verschiedenen Zelllinien, Genotypen, Geschlechter und zwischen Mensch und Maus vergleichen, um festzustellen, ob es gemeinsame Gen-Targets gibt oder ob die genetischen Mutationen stark kontextspezifische Effekte hervorrufen. Wir werden CUT&RUN verwenden, um die molekularen Mechanismen zu verstehen, die auf Histon H3K4 einwirken und diesen Effekten zugrunde liegen. Mithilfe quantitativer Proteomik werden wir auch der Frage nachgehen, ob KDM5C und KDM5D in denselben Proteinkomplexen vorkommen oder ob sie möglicherweise unterschiedliche Interaktionspartner haben, die die unterschiedlichen Effekte ihrer Mutation erklären könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen