ITAGradation: Aufklärung des C5-Itaconat-Abbauwegs und die Wirkung von 2-Hydroxymethyl-Succinat bei Entzündungen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Thekla Cordes
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555979574

Ein charakteristisches Merkmal der angeborenen Immunantwort ist die Umprogrammierung des Stoffwechsels. Dabei beeinflusst die dynamische Kontrolle von Metaboliten, wie beispielsweise Succinat, die Ausführung von Entzündungsreaktionen in Makrophagen und anderen Immunzellen. Die Expression des immunresponsiven Gens 1 (Irg1) wird durch entzündliche Reize induziert und das Enzymprodukt cis-Aconitat-Decarboxylase katalysiert die Synthese von Itakonat aus cis-Aconitat, einem Intermediat des Tricarbonsäurezyklus (TCA). Itakonat wird endogen im menschlichen Körper synthetisiert und reichert sich auf Millimol-Ebene an. Dabei beeinflusst Itakonat den Stoffwechsel und die Funktion von Immunzellen. Beispielsweise hemmt Itakonat die Aktivität der Succinatdehydrogenase (SDH) und beeinflusst so den mitochondrialen Stoffwechsel, einschließlich des TCA-Zyklus und des verzweigtkettigen Aminosäurestoffwechsels sowie die CoA-Homöostase. Wie Itakonat weiter metabolisiert und abgebaut wird, ist jedoch nicht gut verstanden. Unsere vorläufigen Studien zeigen, dass das neuartige Metabolit 2-Hydroxymethylsuccinat (2HMS) von Itakonat stammt und dass 2HMS bisher in Säugetierzellen nicht beschrieben wurde. In dem vorliegenden Projekt werden wir den C5-Dicarboxylat-Weg des Itakonatabbaus untersuchen, wobei der Schwerpunkt auf den metabolischen und funktionellen Rollen von 2HMS und Citramalat bei Entzündungen liegt. Wir werden auch den Syntheseweg des neuartigen Moleküls 2HMS entschlüsseln. Die potenziellen Rollen des C5-Dicarboxylatstoffwechsels und der itakonat-abgeleiteten Verbindungen werden in drei spezifischen Zielen untersucht: Ziel 1: Identifizieren der metabolischen und funktionellen Konsequenzen von 2HMS auf den Immunstoffwechsel. Wir werden intrazelluläre Itakonatlevels modulieren, um die Synthese von 2HMS zu erreichen. Zudem werden wir metabolische Flussanalysen mit Immunzellen durchführen, um die metabolischen Konsequenzen von 2HMS zu quantifizieren. Ziel 2: Charakterisierung von verändertem Citramalat-Stoffwechsel auf die Immunantwort. Wir werden die Synthese von Citramalat von Itakonat analysieren und den Einfluss auf die Funktion von Immunzellen untersuchen. Ziel 3: Analyse des C5-Dicarboxylat-Stoffwechselwegs und des Itakonatabbaus. Wir werden den Itakonatabbauweg in genetisch veränderten Zelllinien untersuchen, die die 2HMS- und Citramalat-Synthesewege beeinflussen. Wir werden auch potenzielle andere Zwischenprodukte des Itakonatabbauswegs charakterisieren. Dieses Projekt vereint Expertise in Massenspektrometrie, Immunmetabolismus, in-depth Stoffwechselwegstudien und Itakonatstoffwechsel. Wir erwarten die funktionellen Rollen von 2HMS und Citramalat zu entschlüsseln und potenzielle metabolische Schwachstellen zu identifizieren, um entzündliche Ergebnisse zu beeinflussen. Unsere Ergebnisse könnten die Entwicklung von Therapeutika für entzündliche Erkrankungen im Zusammenhang mit dem Itakonat Metabolismus vorantreiben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen